Congreso UEGW – Manejo de los trastornos dermatológicos en pacientes con EII
En Berlín, Alemania, se desarrolló el 21 Congreso Europeo de Gastroenterología,organizado por la Unión Europea de Gastroenterología. En esta importante reunión se trató una ponencia relacionada con el intestino, el hueso y la piel: Explorando los lazos inmunológicos que podrían repercutir sobre la terapía de la enfermedad intestinal inflamatoria.
El eritema nodoso consiste en nódulos sobre elevados, redondeados, calientes y dolorosos en la superficie extensora de las piernas.
La ulceración es rara, y se produce cicatrización completa alrededor del mes de haber aparecido, incluso sin tratamiento. Cuando se asocia con la EII típicamente ocurre en momentos de actividad de la enfermedad, por lo que ante su presencia se debe sospechar enfermedad intestinal activa, incluso en ausencia de síntomas. Por lo general responden al tratamiento de la enfermedad de base.
En cambio, el pioderma gangrenoso es una de las lesiones serias que pueden desarrollar los pacientes con EII.
El pioderma gangrenoso se asocia con diversos TIIM y trastornos hematológicos. Del 15% al 20% de los pacientes con pioderma gangrenoso tiene EII, y del 1% al 5% de los pacientes con EII desarrolla pioderma gangrenoso en algún momento del curso de su enfermedad.
Las lesiones se presentan sobre la cara tibial anterior de las piernas (1), o en cuello y tronco.
Inicialmente se presentan como pápulas eritematosas violáceas que se expanden concéntricamente, y rápidamente evolucionan a pústulas dolorosas. La parte central de la lesión sufre necrosis y ulceración con desarrollo de lesiones muy severas.
El mecanismo patogénico del pioderma gangrenoso está relacionado con alteraciones de la regulación inmune que incluyen defectos de la quimiotaxis e hiperreactividad de neutrófilos y sobreexpresión de citokinas, tal como: IL-8, que se asocia con niveles séricos elevados de TNF-a resultantes de una respuesta anormal de las células T.
Para el tratamiento se recomienda prednisolona —usada desde antes de la era de los agentes anti-TNF— y ciclosporina o tacrolimus en algunos casos.
La aplicación tópica de tacrolimus puede ser útil en casos con extensión limitada —tal como el pioderma gangreoso periostómico—o cuando hubiese escasa respuesta a la terapia sistémica.
El tratamiento debe ser de intensidad suficiente —que actualmente incluye agentes anti-TNF— y dirigido a controlar la actividad de la EII para conseguir la cicatrización del pioderma gangrenoso.
En una revisión reciente de 60 casos (55% mujeres) de pioderma gangrenoso asociado con EII en la mitad de los casos la localización se detectó en miembros inferiores y en la cuarta parte en el periostoma (el 42% tuvo lesiones múltiples).
Aproximadamente la mitad tenía diagnóstico de colitis ulcerosa y el 50% restante enfermedad de Crohn, ambas activas en el 58% de los casos. En el 12% el pioderma gangrenoso fue precedido de trauma.
Treinta y seis pacientes recibieron terapia anti-TNF —34 recibieron infliximab, 4 estuvieron con adalimumab y 2 tuvieron ambos fármacos), y respondieron 33 (92%).
Con infliximab, en sólo 2 casos el tratamiento iniciado no fue efectivo; se presentaron 3 casos de pioderma gangrenoso durante la terapia con infliximab que cicatrizaron con tacrolimus tópico (2 casos) o adalimumab (un caso).
Los 4 casos tratados con adalimumab cicatrizaron, y ningún paciente estaba con adalimumab cuando comenzó el pioderma gangrenoso.
La prevalencia de psoriasis está aumentada en pacientes con EII, ya que alrededor del 9% de los sujetos con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn tiene psoriasis, en comparación con el 6% en la población general.
A la inversa, los pacientes con psoriasis tienen mayor riesgo de desarrollar EII, alrededor de 2.5 veces más, tanto con respecto a colitis ulcerosa como a la enfermedad de Crohn, en comparación con la población general. Es evidente que existe relación entre ambas enfermedades. Se han encontrado 8 genes de susceptibilidad comunes a la psoriasis y la enfermedad de Crohn, y 5 comunes a psoriasis y colitis ulcerosa.
El tabaco es un factor ambiental común a la psoriasis y la enfermedad de Crohn, y hay microorganismos que han sido implicados en el desencadenamiento de la psoriasis (estreptococos) y la enfermedad de Crohn (disbiosis, E. coli adherente invasiva). Ambos trastornos comparten vías inmunes/inflamatorias, entre ellas las células T (Th1/ Th17), monocitos/macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, IFN-Beta, TNF-Alfa, IL-6, IL-12, IL-17 e IL-23. Sin embargo, en la práctica clínica es muy raro que un paciente con EII activa también tenga psoriasis severa. Ambas enfermedades parecen tener un curso independiente, aunque la selección de la terapia puede depender del objetivo de controlar ambos trastornos con un solo tratamiento.
La psoriasis se puede tratar con medicación tópica con corticoides, queratolíticos o análogos de vitamina D si el compromiso cutáneo no fuese muy extenso. También se puede emplear fototerapia, acitretina, MTX, o ciclosporina en casos muy severos, tal como la psoriasis pustulosa.
Por supuesto, los agentes anti-TNF son útiles, no sólo infliximab y adalimumab, sino también etanercept. Recientemente ha sido aprobado ustekinumab, un agente biológico anti-IL-12/IL-23.
Cuando estén disponibles los agentes anti-IL-17a y el antirreceptor de IL-17 para el tratamiento de la psoriasis habrá que tener en cuenta que estos elementos pueden empeorar el curso de la EII, por lo que se debería recomendar al dermatólogo que se abstenga de usarlos en pacientes con psoriasis y EII. Se han descrito acontecimientos inflamatorios paradójicos en pacientes con diversos TIIM (AR, espondilitis anquilosante, EII, psoriasis) tratados con agentes anti-TNF. Estos episodios se pueden definir por el desarrollo de lesiones inflamatorias en pacientes con TIIM luego de iniciar los agentes anti-TNF que normalmente son usados para su tratamiento.
Las lesiones psoriasiformes paradójicas en pacientes con EII son raras (0.6% el 5.3%) y llevan a la interrupción del tratamiento anti-TNF en alrededor del 2% de todos los pacientes tratados con anti-TNF.
Los trastornos inflamatorios cutáneos inducidos por agentes anti-TNF son mucho más frecuentes en mujeres (83% de los casos), y los antecedentes personales o familiares de enfermedades cutáneas son muy comunes en los pacientes afectados.
No hay correlación con la actividad de la enfermedad de base, que permanece quiescente en el 76% de los casos. Es un efecto de clase de los agentes anti-TNF que suele reaparecer cuando se vuelve a tratar con anti-TNF, aunque sea otro agente distinto.
En una serie de casos las reacciones cutáneas paradójicas requirieron la interrupción de la terapia anti-TNF en el 27% de los pacientes que las sufrieron. Se localizan en los pliegues (43%), cuero cabelludo (64%) y también ocurren lesiones pustulosas palmo plantares (35%).
Los mecanismos propuestos de estas reacciones comprenden un desbalance de la producción local de TNF-alfa e IFN-?, una citokina clave en la inducción de psoriasis, activación de células T autorreactivas, aumento de la localización cutánea de células T efectoras (CXCR3 positivas).
En algunas series se ha encontrado que los pacientes que desarrollan esas reacciones han recibido dosis acumulativas más altas de anti-TNF, aunque esta cuestión no está clara. También parece haber una predisposición genética. Se han descrito con todos los agentes anti-TNF, y la mediana desde el comienzo de la terapia hasta el desarrollo de las lesiones cutáneas es de cerca de 10 meses, pero con una gran variabilidad.
En una serie de 434 pacientes con EII tratados con anti-TNF el 5% desarrolló lesiones cutáneas psoriasiformes. Los factores predictores fueron: el tabaquismo y el índice de masa corporal; un interesante hallazgo dada la tendencia a desarrollar obesidad de los pacientes con psoriasis.
Las lesiones cutáneas se caracterizaron histológicamente por infiltrados de células Th17 y Th1, y se halló una relación genética con el receptor de IL-23.
En la práctica clínica se debe evaluar cada caso en particular; es aconsejable la consulta con el dermatólogo para evitar errores diagnósticos, particularmente para excluir causas infecciosas.
Se deben determinar la severidad de las lesiones y el porcentual de superficie corporal afectado, así como el impacto sobre la calidad de vida del paciente —por ejemplo: psoriasis que afecta el cuero cabelludo en un sujeto joven—, ya que este aspecto puede llevar a los pacientes a abandonar el tratamiento. Por esta misma razón es conveniente informar sobre la posibilidad de que ocurran estas reacciones. También se deben evaluar: i) el riesgo de exacerbación de la EII si se interrumpe el tratamiento; ii) la existencia de terapias alternativas.
Para el manejo, en primer lugar se deben excluir otras causas de la reacción y sopesar su severidad vs. el beneficio que obtiene el paciente con la terapia anti-TNF. Los casos de psoriasis leve se pueden manejar con terapia local y mantener el tratamiento anti-TNF considerando el uso de MTX.
En los casos de severidad moderada se puede recurrir a la terapia tópica oclusiva; se debe evitar el uso de fototerapia por el riesgo de desarrollo de cáncer de piel no–melanoma.
Se debe considerar la reducción de la dosis del agente anti-TNF o cambiar a otro anti-TNF. Si la reacción persistiera de debe cambiar a otro anti-TNF.
Si la reacción fuese severa el manejo se basará en MTX y acitretina; y en algunos pacientes será necesario cambiar el agente anti-TNF (2).
Conclusiones
• Manifestaciones extra intestinales:
– Eritema nodoso: generalmente responde a la terapia de la enfermedad de base.
– Pioderma gangrenoso: es una manifestación severa que requiere consulta con el dermatólogo y tratamiento rápido e intensivo dirigido al control total de la actividad de la EII y a la cicatrización de las lesiones cutáneas; en esta situación se recomienda el tratamiento anti-TNF.
• Asociación con psoriasis:
– Raramente un problema clínico, pero se pueden considerar terapias que sean eficaces en ambas enfermedades.
• Inflamación paradójica relacionada con anti-TNF:
– Se debe prevenir a los pacientes sobre la posibilidad de que ocurran estas reacciones.
– La mayoría de los casos se puede manejar con tratamiento tópico.
– El riesgo global de interrupción de la terapia anti-TNF debido a lesiones cutáneas no controladas es de alrededor del 2% de todos los pacientes tratados con anti-TNF
Referencias
1 Hinterberger L, Müller CSL, Vogt T & Pföhler C. Adalimumab: a Treatment Option for Pyoderma Gangrenosum After Failure of Systemic Standard Therapies. Dermatol Ther (Heidelb.) 2, 6 (2012).
2 Torres J, Buche S, Delaporte E & Colombel J-F. Skin side effects of inflammatory bowel disease therapy. Inflamm Bowel Dis 19, 1086–98 (2013).
