Domingo, Noviembre 03, 2019
CONGRESO UEGW – PRÓXIMAS ETAPAS EN EL DESARROLLO DE LOS IBP: ENFOCANDO LAS NECESIDADES DEL PACIENTE
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CONGRESO UEGW – PRÓXIMAS ETAPAS EN EL DESARROLLO DE LOS IBP: ENFOCANDO LAS NECESIDADES DEL PACIENTE

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26 Agosto

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En el Congreso de los Estados Europeos de Gastroenterología y organizado por la Unión Europea de Gastroenterología, realizado en la ciudad de Viena, Austria, destacaron, entre otras importantes ponencias los Nuevos inhibidores de la bomba de protones para los actuales pacientes.

Los trastornos relacionados con la secreción ácida gástrica son varios.

Por un lado se debe mencionar al reflujo gastroenteritis (RGE), dentro del cual se describen: i) el RGE sintomático; ii) la enfermedades extraesofágicas; iii) la esofagitis erosiva; iv) el síndrome de Barrett.

En segundo lugar están las enfermedades vinculadas con la úlcera péptica (úlcera gástrica o úlcera duodenal), las gastropatías relacionadas con drogas antiinflamatorias no-esteroides (AINES) y los estados de hipersecreción.

Finalmente, y fuera de estos dos grupos principales, están las úlceras por estrés y las dispepsias no-ulcerosas.

Las enfermedades ácido-pépticas implican una injuria inducida por ácido en presencia de pepsina activada.

Actualmente, los IBP son las drogas de primera línea en el tratamiento de las enfermedades vinculadas con la secreción ácida. Sin embargo, su acción se ve afectada por numerosos factores, tanto farmacocinéticos (biodisponibilidad, metabolismo, vida media plasmática) como farmacodinámicos (disponibilidad en las células parietales, activación de las bombas de protones, reversibilidad del la bomba de protones bloqueada, turn-over de las bombas de protones).

Las características PK/PD de los IBP disponibles hasta el momento (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol) son básicamente similares, aunque esomepromazol tiene una vida media algo más prolongada que la del resto.

Aunque los IBP son los agentes supresores de la acidez gástrica más efectivos a menudo se observan fallos terapéuticos: i) más del 20% de los pacientes necesita tomar más de una dosis diaria; ii) muchas veces los síntomas persisten o son recurrentes a pesar del tratamiento continuo, particularmente durante la noche; iii) existe uso significativo de productos de venta libre como medicación de rescate.

Los IBP deberían ser administrados antes de las comidas, algo que no siempre ocurre. La adherencia al tratamiento continúa siendo un desafío aún no resuelto.

Actualmente existen numerosas moléculas inhibidoras de la bomba de protones bajo diferentes fases de investigación, ya sea como terapia única (tenatoprazol, alevium, ilaprazol, rabeprazol, S-pantoprazol, pantoprazol-Mg y dexlansoprazol) como combinada (omeprazol + VB101, pantoprazol + domperidona, omeprazol combinado con bicarbonato de sodio).

Tenatoprazol es una droga en fase II de investigación que ha sido evaluada en un estudio clínico con 32 pacientes, en comparación con esomeprazol 40 mg (1).

Se trató de un estudio de búsqueda de dosis (30, 60 y 90 mg de tenatoprazol), y se observó que la dosis más elevada mostró significativas mejoras en diversos parámetros farmacocinéticos, en comparación contra esomeprazol.

El ilaprazol es una droga que ha completado la fase III de investigación, y ya cuenta con aprobación en Corea del Sur.

En un estudio clínico ilaprazol mostró características farmacocinéticas similares a las de esomeprazol (2).

Dexlansoprazol, aprobado en varios países, es el enatiómero- R de lansoprazol, y ha demostrado tener una tasa de metabolización más lenta y mayores concentraciones plasmáticas, en comparación contra lansoprazol (3).

Dexlansoprazol fue desarrollado con una tecnología muy avanzada que permitió una formulación de liberación dual que consta de dos tipos de gránulos que se disuelven a diferentes pH en el tracto gastrointestinal: i) el primer gránulo contiene el 25% de la dosis y se libera a un pH mayor o igual que 5.5; el segundo gránulo contiene el 75% de la dosis y se libera a un pH mayor o igual que 6.75.

El gránulo 1 se libera dentro de las dos primeras horas post-administración; mientras que el segundo gránulo se libera varias horas después.

En un estudio, dexalansoprazol mostró un perfil farmacocinético superior al de lansoprazol (4), con una concentración pico y una vida media de eliminación significativamente mayores.

Estas mejores propiedades farmacocinéticas se tradujeron en mejor perfil farmacodinámico con un porcentaje de tiempo con pH gástrico superior a 4 y significativamente mayor que el de lansoprazol 30 mg (5).

En otro estudio se obtuvieron similares resultados al comparar dexlansoprazol 60 mg con esomeprazol 40 mg (6). Las concentraciones plasmáticas de dexlansoprazol no se alteraron con la ingesta de alimentos (7).

En otro estudio se observó que las concentraciones plasmáticas de dexlansoprazol fueron similares cuando se administró antes del desayuno, antes del almuerzo y antes de la cena (8).

En un estudio clínico aleatorizado que incluyó 445 pacientes (9) dexlansoprazol resultó significativamente superior a placebo en términos de días libres de pirosis, tanto diurna como nocturna.

En un estudio con 947 pacientes fueron obtenidos resultados similares con RGENE (10), también en comparación contra placebo, con una media de días libres de pirosis significativamente superior (55 vs. 19 días, p menor que 0.00001), al igual que la media de noches sin pirosis (81 vs. 52 días, p menor que 0.00001). La mejoría asociada al uso de dexlansoprazol se observó ya a las 24 horas de iniciado el tratamiento.

El uso de IBP se puede asociar con potenciales efectos no queridos, como una disminución en la acidez gástrica (hipoclorhidria), interferencia con el feed-back para la estimulación de la secreción ácida (hipergastrinemia) y efectos metabólicos e idiosincráticos.

Por ese motivo está recomendada la utilización de la menor dosis efectiva posible, y la administración en una toma diaria.

Un estudio conducido por Fass (11) evaluó el mantenimiento del control de los síntomas al pasar de una dosificación de IBP en dos dosis diarias a una toma por día de dexlansoprazol.

Fueron incluidos 178 pacientes que estaban tratados con esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol o rabeprazol, y se observó que el control de los síntomas se mantuvo en el 88% de los casos.

En otro trabajo no se observaron efectos del tratamiento prolongado con dexlansoprazol en relación a los niveles séricos de gastrina, en comparación contra placebo (12).

Dexlansoprazol demostró ser una droga segura, con una tasa de eventos adversos similar a la de lansoprazol, y apenas mayor, en comparación contra placebo (13).

Los eventos adversos más frecuentes fueron: diarrea, dolor abdominal, náuseas, infecciones del tracto respiratorio superior, vómitos y flatulencia. En general los eventos adversos fueron leves.

En conclusión, los actuales IBP tienen limitaciones PK/PD.

Están bajo investigación y desarrollo varios nuevos IBP.

Dexlansoprazol posee una formulación de liberación dual, con potenciales ventajas: i) duración de acción más prolongada con control de los síntomas por, al menos, 24 horas; ii) pasaje de dosificaciones de dos veces al día a una toma diaria sin deterioro del control de los síntomas; iii) administración en forma independiente de las comidas.

Referencias
1 Hunt RH, Armstrong D, Yaghoobi M, James C. The pharmacodynamics and pharmacokinetics of S-tenatoprazole-Na 30 mg, 60 mg and 90 mg vs. esomeprazole 40 mg in healthy male subjects. Aliment Pharmacol Ther 2010 Mar;31(6):648-57
2 Shin JS, Lee JY, Cho KH, Park HL, Kukulka M, Wu JT, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of oral doses of ilaprazole 10, 20 and 40 mg and esomeprazole 40 mg in healthy subjects: a randomised, open-label crossover study. Aliment Pharmacol Ther 2014 Sep;40(5):548-61.
3 Katsuki H, Yagi H, Arimori K, Nakamura C, Nakano M, Katafuchi S, et al. Determination of R (+)- and S (-)-lansoprazole using chiral stationary-phase liquid chromatography and their enantioselective pharmacokinetics in humans. Pharm Res 1996 Apr;13(4):611-5.
4 Vakily M, Zhang W, Wu J, Atkinson SN, Mulford D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a known active PPI with a novel Dual Delayed Release technology, dexlansoprazole MR: a combined analysis of randomized controlled clinical trials. Curr Med Res Opin 2009 Mar;25(3):627-38.
5 Zhang W, Wu J, Atkinson SN. Effects of dexlansoprazole MR, a novel dual delayed release formulation of a proton pump inhibitor, on plasma gastrin levels in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2009;49(4):444-54.
6 Kukulka M, Eisenberg C, Nudurupati S. Comparator pH study to evaluate the single-dose pharmacodynamics of dual delayed-release dexlansoprazole 60 mg and delayed-release esomeprazole 40 mg. Clin Exp Gastroenterol 2011;4:213-20.
7 Lee RD, Vakily M, Mulford D, Wu J, Atkinson SN. Clinical trial: the effect and timing of food on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexlansoprazole MR, a novel Dual Delayed Release formulation of a proton pump inhibitor – evidence for dosing flexibility. Aliment Pharmacol Ther 2009;29(8):824-33.
8 Lee RD, Mulford D, Wu J, Atkinson SN. The effect of time-of-day dosing on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexlansoprazole MR: evidence for dosing flexibility with a Dual Delayed Release proton pump inhibitor. Aliment Pharmacol Ther 2010 May;31(9):1001-11.
9 Metz DC, Howden CW, Pérez MC, Larsen L, O’Neil J, Atkinson SN. Clinical trial: dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with dual delayed-release technology, effectively controls symptoms and prevents relapse in patients with healed erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2009 Apr 1;29(7):742-54.
10 Fass R, Chey WD, Zakko SF, Andhivarothai N, Palmer RN, Perez MC, et al. Clinical trial: the effects of the proton pump inhibitor dexlansoprazole MR on daytime and nighttime heartburn in patients with non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2009 Jun 15;29(12):1261-72.
11 Fass R, Inadomi J, Han C, Mody R, O’Neil J, Pérez MC. Maintenance of heartburn relief after step-down from twice-daily proton pump inhibitor to once-daily dexlansoprazole modified release. Clin Gastroenterol Hepatol 2012 Mar;10(3):247-53.
12 Metz DC, Pilmer BL, Han C, Pérez MC. Withdrawing PPI therapy after healing esophagitis does not worsen symptoms or cause persistent hypergastrinemia: analysis of dexlansoprazole MR clinical trial data. Am J Gastroenterol 2011 Nov;106(11):1953-60.
13 Wittbrodt ET, Baum C, Peura DA. Delayed release dexlansoprazole in the treatment of GERD and erosive esophagitis. Clin Exp Gastroenterol 2009;2:117-28.

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