CONGRESO UEGW – TERAPIA BIOLÓGICA EN LA COLITIS ULCEROSA. ¿CUÁNDO USARLA Y CÓMO OPTIMIZARLA?
En la Semana de los Estados Europeos de Gastroenterología realizado en la ciudad de Viena, Austria, se desarrolló, entre otras importantes ponencias, Optimizando el cuidado en la Colitis Ulcerosa.
A continuación se presentan los diferentes escenarios clínicos en los que se ha evaluado la optimización de los agentes biológicos.
MANEJO DE LA AUSENCIA DE RESPUESTA PRIMARIA
En los dos estudios doble ciego y controlados con placebo ACT 1 y ACT 2 se evaluó la eficacia de infliximab en pacientes adultos con colitis ulcerosa (CU). El objetivo era determinar si la falta de respuesta a la terapia de inducción de la remisión era debida a un problema farmacocinético. Para ello, los pacientes fueron aleatorizados a recibir dos dosis de infliximab (5 o 10 mg/kg). Sorprendentemente, el porcentaje de pacientes en remisión clínica fue similar con ambas dosis de infliximab (1). Estos resultados se complementan con los de otro estudio más reciente en el que se evaluaron los niveles séricos de infliximab en pacientes sin remisión clínica o no respondedores. Se evidenció que estos niveles eran prácticamente idénticos a los de los pacientes respondedores (2).
Estos datos hacen pensar que, probablemente, la farmacocinética de infliximab no sea la responsable de las diferencias de respuesta en los pacientes con CU.
Sin embargo, y aun así, vale la pena indicar que existen situaciones específicas en las cuales sí es posible que los niveles de infliximab ejerzan alguna influencia incluso en las fases iniciales de la inducción de la remisión. En un estudio austríaco realizado en pacientes con CU aguda grave que tuvieron que ser hospitalizados debido a esta condición, se observó que aquéllos que respondieron a la terapia de inducción con infliximab presentaban niveles séricos del fármaco significativamente superior a los observados en los pacientes no respondedores (quienes en su mayoría habían sido colectomizados). Estos resultados fueron atribuidos a una posible mayor excreción del fármaco a través de las heces y a una mayor carga inflamatoria en los pacientes no respondedores (3).
Sin embargo, la situación con adalimumab es diferente, según se desprende de un estudio en el que se observó que los pacientes con los mayores niveles séricos del fármaco presentaban las mayores tasas de remisión. Estos resultados sugieren que la terapia con adalimumab, a diferencia de lo que ocurre con infliximab, podría ser una ventana de oportunidad para mejorar la terapia de inducción mediante el uso de dosis más altas (4).
Precisamente ésta ha sido la hipótesis planteada en los estudios en paralelo SERENE UC/CD recientemente iniciados y diseñados con el objetivo principal de comparar dos dosis diferentes de inducción (dosis estándar versus dosis más alta) para determinar una nueva opción que permita mejorar la inducción con adalimumab.
Por tanto, y a modo de resumen, en relación a si la ausencia de respuesta primaria es debida a un problema fármaco cinético, se podría decir que:
• Probablemente, éste no sea el problema en la mayoría de los pacientes que reciben una dosis estándar de inducción con infliximab.
• Quizás ocurra en algunos pacientes que reciben dosis estándar de inducción con infliximab y que presentan una carga inflamatoria extrema (por ejemplo, pacientes con CU aguda grave).
• Quizás esto ocurra en algunos pacientes que reciben dosis estándar de inducción con adalimumab en los cuales posiblemente se pueda mejorar la evolución con una dosis de inducción más alta.
Éste es el objetivo que se evaluará en los estudios UC/DC.
ESTRATEGIAS EN CASO DE PÉRDIDA DE RESPUESTA
En caso de pérdida de respuesta al tratamiento, actualmente se emplean dos estrategias. La primera de ellas es mediante la escalada de dosis o intensificación de dosis. Según se ha visto en diversos estudios realizados en pacientes con CU o EC tratados con adalimumab, infliximab y certolizumab, esta estrategia de tratamiento permite entre un 60-70% de respuesta precoz (6).
La segunda alternativa –que en la práctica clínica representa una estrategia eficaz– consiste en el cambio entre diferentes tratamientos anti-TNFs. Sin embargo, con esta estrategia, la respuesta es mayor en los pacientes vírgenes (naïve) a los anti-TNF, que en los pacientes previamente expuestos a éstos (7).
Por esta razón existen limitaciones que deben considerarse antes de decidir entre la escalada de dosis o el cambio a otros anti-TNFs. Para resolver esta duda, se plantea la forma de de- terminar si los niveles del fármaco y de los anticuerpos antifármaco podrían guiar la decisión sobre cuál sería la estrategia más adecuada en caso de pérdida de respuesta.
A través de un ejemplo de un caso real de la práctica clínica se puede evidenciar que las múltiples mediciones de los niveles del fármaco reflejan mejor la etiopato génesis de la dosis-respuesta que una única medición individual.
Se acaba de publicar un análisis retrospectivo multicéntrico en el que hubo 330 casos de pérdida de respuesta en los cuales se evaluaron los niveles farmacológicos y los títulos de anticuerpos anti-fármaco. Se evidenció que los pacientes con bajos niveles de fármaco y títulos elevados de anticuerpos anti-fármaco, por lo general, respondían mejor al cambio de tratamiento anti-TNF; en cambio, en los pacientes con bajos niveles de fármaco y bajo título de anticuerpos anti-fármaco se observó una mejor respuesta a la intensificación de dosis (8).
Resultados similares se obtuvieron en un estudio prospectivo en pacientes tratados con adalimumab (9).
Estos estudios clínicos evidencian que no se trata de si los anticuerpos anti-fármaco son detectables o no, sino más bien que la medición del título de anticuerpos puede predecir la respuesta a la escalada de dosis en comparación al cambio a otro tratamiento anti-TNF.
Pero ¿qué ocurre si los niveles del fármaco son adecuados?, tal y como se ha podido detectar en algunos pacientes con pérdida de respuesta. En el primer taller de patogénesis organizado por la ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) se indicaron los procesos que semejan un brote, que pueden imitar o presentarse como una pérdida de respuesta al tratamiento anti-TNF (10) y que se citan a continuación:
1. Inflamación no controlada de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (niveles bajos del fármaco)
• Pérdida de la actividad anti-TNF debido a anticuerpos anti- fármaco
• Brote implacable mediado por TNF que “consume” todos los anticuerpos anti-TNF
• Pérdida de la actividad anti-TNF debido a una falta de depuración del fármaco
• Falta de adherencia a la terapia
2. Inflamación no controlada de la EII (niveles adecuados del fármaco)
• Exacerbación paradójica de la inflamación debido a los anti- TNFs
• Cambio en la vía de la enfermedad a otros mediadores distintos a TNF
3. Inflamación no relacionada a la EII (niveles adecuados del fármaco, PCR elevada)
• Infección
• Otros (vasculitis, isquemia)
4. Mecanismos no inflamatorios (niveles adecuados del fármaco, PCR normal)
• Constricción fibroestenótica
• Cáncer
• Síndrome del colon irritable
• Misceláneos (amiloidosis, diarrea ácido biliar, etc)
Debido a la importancia que tiene reconocer cualquiera de estos procesos es necesario documentar la actividad de la EII en pacientes tratados con anti-TNF y que manifiestan síntomas emergentes, mediante procedimientos no invasivos como determinación de la PCR y la calproteína. Cuando además se encuentran elevados los niveles del fármaco, se recomienda el empleo de técnicas invasivas como endoscopia, cápsula endoscópica o resonancia magnética, con el fin de determinar si el brote está siendo causado por la EII o por otro motivo. Además, no hay que olvidar la importancia de realizar un examen físico general.
En aquellos casos en los que los niveles del fármaco son adecuados y la PCR y la calproteína están elevadas, se ha visto que en lugar de optimizar la terapia con anti-TNF, lo más recomendable es cambiar a un fármaco de una clase distinta a los anti-TNF (8).
Otro aspecto importante es el relacionado con los costes, que fue recientemente investigado por un grupo danés. En este estudio se evaluó un algoritmo basado en los niveles del fármaco y título de anticuerpos anti-fármaco en comparación al uso de la estrategia de intensificación de dosis universal para determinar la estrategia más adecuada ante una pérdida de respuesta a infliximab (11).
A pesar de que se trató de un estudio con pocos pacientes (n es igual 69), permitió demostrar que con la estrategia del algoritmo que combina los niveles del fármaco y el título de los anticuerpos anti-fármaco es posible lograr un ahorro de hasta 5000 euros por paciente, a diferencia de cuando se emplea la estrategia de intensificación de dosis (11).
Por otra parte cabe recordar la importancia de verificar que el paciente esté tomando de manera adecuada el fármaco. Se ha visto que entre un 15-29% de los pacientes tratados con adalimumab o infliximab no son adherentes a la administración del tratamiento (han dejado de recibir al menos una inyección o infusión durante los últimos tres meses) (12,13).
Se puede el algoritmo propuesto para el manejo de la terapia anti-TNF en pacientes con EII (8, 9,14).
TERAPIA DE MANTENIMIENTO EN PACIENTES RESPONDEDORES
Un reciente estudio muestra que la escalada de dosis en pacientes con EC que presentan niveles sub-terapéuticos de infliximab permite obtener mejores resultados en el control de la enfermedad (15).
En el anteriormente mencionado estudio SERENE UC, el diseño de uno de los brazos de tratamiento permitirá evaluar precisamente la terapia de mantenimiento en pacientes con CU; de esta manera se podrá determinar si la estrategia de monitorización de los niveles de adalimumab es superior a la estrategia convencional (5).
CONCLUSIONES
• Todavía no se ha podido establecer si es posible optimizar la respuesta primaria mediante la determinación de los niveles de los fármacos.
• La determinación de los niveles de fármaco así como de los títulos de anticuerpos es útil en el diagnóstico de la etiología de la pérdida de respuesta y para guiar hacia una estrategia apropiada.
• Deben considerarse las causas no inflamatorias y la falta de adherencia al tratamiento.
• La monitorización terapéutica del fármaco durante la terapia de mantenimiento podría mejorar la eficacia sin repercutir en costes adicionales.
– El estudio ciego y prospectivo SERENE UC evaluará la terapia de mantenimiento en pacientes con CU.
REFERENCIAS
1. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2005 Dec 8; 353(23):2462-76.
2. Adedokun OJ, Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, Xu Z, Marano CW, et al. Association Between Serum Concentration of Infliximab and Efficacy in Adult Patients with Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2014 Aug 27. pii: S0016-5085(14)01074-9.
3. Brandse JF, Wildenberg M, de Bruyn JR, Wolbink G-J, Lowenberg M, Ponsioen C, et al. Fecal Loss of Infliximab As a Cause of Lack of Response in Severe Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2013; 144(Suppl 1): S-36.
4. Mostafa NM, Eckert D, Pradhan RS, Mensing S, Robinson A, Sandborn W, et al. Exposure-Efficacy Relationship (ER) for Adalimumab During Induction Phase of Treatment of Adult Patients With Moderate to Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2013; 144(issue 5):S-225–S-226.
5. AbbVie Humira Protocol M14-033 (SERENE UC).
6. Ben-Horin S, Chowers Y. Review article: loss of response to anti-TNF treatments in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011 May; 33(9):987-95.
7. Sandborn WJ, Colombel JF, D’Haens G, Van Assche G, Wolf D, Kron M, et al. One-year maintenance outcomes among patients with moderately-to-severely active ulcerative colitis who responded to induction therapy with adalimumab: subgroup analyses from ULTRA 2. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Jan; 37(2):204-13.
8. Yanai H, Lichtenstein L, Assa A, Mazor Y, Weiss B, Levine A, et al. Levels of Drug and Antidrug Antibodies Are Associated With Outcome of Interventions After Loss of Response to Infliximab or Adalimumab. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Jul 25. Pii: S1542- 3565(14)01074-X.
9. Roblin X, Rinaudo M, Del Tedesco E, Phelip JM, Genin C, Peyrin-Biroulet L, et al. Development of an algorithm incorporating pharmacokinetics of adalimumab in inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol. 2014 Aug; 109(8):1250-6.
10. Allez M, Karmiris K, Louis E, Van Assche G, Ben-Horin S, Klein A, et al. Report of the ECCO pathogenesis workshop on anti-TNF therapy failures in inflammatory bowel diseases: definitions, frequency and pharmacological aspects. J Crohns Colitis. 2010 Oct; 4(4):355-66.
11. Steenholdt C, Brynskov J, Thomsen OØ, Munck LK, Fallingborg J, Christensen LA, et al. Individualised therapy is more cost-effective than dose intensification in patients with Crohn’s disease who lose response to anti-TNF treatment: a randomised, controlled trial. Gut. 2014 Jun; 63(6):919-27.
12. Billioud V, Laharie D, Filippi J, Roblin X, Oussalah A, Chevaux JB, et al. Adherence to adalimumab therapy in Crohn’s disease: a French multicenter experience. Inflamm Bowel Dis. 2011 Jan; 17(1):152-9.
13. Lopez A, Billioud V, Peyrin-Biroulet C, Peyrin-Biroulet L. Adherence to anti-TNF therapy in inflammatory bowel diseases: a systematic review. Inflamm Bowel Dis. 2013 Jun; 19(7):1528-33.
14. Ben-Horin S, Chowers Y. Tailoring anti-TNF therapy in IBD: drug levels and disease activity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Apr; 11(4):243-55.
15. Vande Casteele N, Gils A, Ballet V, Compernolle G, Peeters M, Van Steen K, et al. Randomised controlled trial of drug level versus clinically based dosing of infliximab maintenance therapy in IBD: final results of the TAXIT study. United European Gastroenterology Journal, October 2013; vol. 1, 1 suppl: pp. A1-A134.
