Congreso UEGW – Trasplante de microbiota: Prueba de concepto para el rol de la microbiota intestinal en la fisiología humana
En el Congreso Nº 21 , organizado por la Unidad Europea de Gastroenterología, realizado en la ciudad de Berlín, Alemania, se expuso una importante ponencia de la micriobiota intestinal y manejo de la salud digestiva.
En el ser humano la superficie total intestinal es de alrededor de 400 m2. Se estima que a lo largo de su vida una persona produce 6000 a 7000 kilogramos de materia fecal. La microbiota intestinal —que constituye el 60% del peso seco de la materia fecal— contiene 1014 bacterias, de las cuales el 99% está compuesto con anaerobios, y el 90% pertenece a dos tipos: Firmicutes y Bacteroidetes.
El feto es estéril hasta que rompe la membrana en la que se encuentra. En su salida él bebe está expuesto a la flora normal del tracto genital de la madre —en ese momento también es posible la infección de ciertas enfermedades de transmisión madre-hijo—, junto a las bacterias del ambiente; y también las incluidas en la respiración que pueda exponer cualquier persona cerca del infante.
Con los días la flora empieza a esparcirse según su exposición a los organismos. Como no hay competidores el infante está expuesto a un alto rango de organismos, y los que mejor se adapten a cada sitio serán los predominantes.
El microbioma es hasta 100 veces más grande que el genoma humano. Una gran fracción de la microbiota humana es difícil de cultivar, por lo que sólo se puede estimar la cantidad de especies que la conforman, quizá cerca de 400.
El impacto de la metagenómica en estudios de importancia médica se ha puesto de manifiesto en el Proyecto Microbioma Humano (HMP) en el cual se ha estudiado la comunidad microbiana intestinal (microbiota), su relación con el metabolismo y sus implicaciones en la salud humana, (http://nihroadmap.nih.gov/hmp/).
El proyecto además pretende definir parámetros importantes que permitan implementar y monitorizar estrategias para la manipulación adecuada de la microbiota humana y optimizar condiciones funcionales en el contexto de una fisiología individual investigando potenciales cambios en el microbioma que correlacionen con mejoras en la salud humana.
En los últimos años se publicaron numerosos artículos que demostraron una fuerte asociación entre la microbiota intestinal y el desarrollo de enfermedades, tal como la diabetes mellitus, así como con la obesidad, la insulinorresistencia y otros desórdenes metabólicos.
Un estudio reciente (1) evaluó la importancia de la microbiota intestinal como factor de riesgo ambiental para el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) en 145 mujeres europeas. Se encontró que ciertas alteraciones en la composición y función en el metagenoma se asociaron con diabetes e insulinorresistencia.
Una reducción en la proporción de productores de ácidos grasos de cadena corta (Roseburia spp. y Faecalibacterium prausznitzii) correlacionó con la DMT2; mientras que el incremento de Lactobacillus gasseri y Streptococcus mutans en muestra de materia fecal tuvieron valor predictor para el desarrollo de insulinorresistencia.
Los resultados de este y otros estudios de cohorte han demostrado que las alteraciones en la microbiota intestinal se asocian con un estado inflamatorio que predispone al desarrollo de diversas enfermedades metabólicas.
De todos modos, la principal limitación de estos abordajes basados en muestras fecales está constituida por el hecho de que el intestino delgado está más involucrado en el metabolismo del colon, aunque es más difícil de estudiar.
El duodeno tiene participación en el metabolismo de las proteínas, de los monosacáridos y de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), y en la inmunomudulación.
El yeyuno está involucrado en el metabolismo cálcico y en el de las vitaminas D, A, E y K.
En el íleo se produce la vitamina B12 y se absorben los ácidos biliares. Pero el colon sólo está involucrado en el metabolismo del agua y de los AGCC.
Cada uno de los distintos sectores del tubo digestivo tiene una población bacteriana diferente, con condiciones de pH características que condicionan precisamente la supervivencia y la composición bacteriana.
Por otra parte, hay que tener en cuenta que asociación no siempre significa causalidad, tal como los demostraron los postulados de Koch.
La manipulación de la microbiota intestinal a través del trasplante fecal es un procedimiento explorado en determinados trastornos del tubo digestivo. Aunque el concepto de que la microbiota intestinal tiene un rol en el mantenimiento de la salud es relativamente nuevo. En el siglo IV aC la medicina china utilizaba preparados sobre la base de materia fecal para el tratamiento de algunos tipos de envenenamientos o diarreas. En 1600, Li Shizhen detalló una variedad de preparaciones fecales denominadas “sopas amarillas” para administrar en pacientes con enfermedades gastrointestinales. En 1958, Eiseman publicó el reporte de 4 pacientes con diarrea inducida por antibióticos tratados con trasplante de microbiota fecal.
En 2008, Nieuwdorp, et al. publicaron el primer caso de tratamiento exitoso de diarrea grave recurrente por Clostridium difficile con el trasplante de materia fecal en una mujer de 81 años.
El procedimiento en sí es relativamente sencillo. Se coloca una sonda naso gastroduodenal y se realiza un lavaje intestinal de 4 a 6 horas de duración con cetomacrogol. Posteriormente se realiza la infusión de una suspensión de heces provenientes de donantes sanos.
Los donantes deben ser seleccionados y evaluados basándose en un cuestionario en el que se investigan hábitos intestinales, conductas sexuales, viajes y medicaciones, entre otras cosas, que luego son testeados con estudios: i) de materia fecal para búsqueda de parásitos, Clostridium difficile, rotavirus y otros patógenos; ii) de sangre (HIV, hepatitis, HTLV, CMV, VEB).
Un estudio aleatorizado, a doble-ciego (2) evaluó la eficacia del trasplante fecal, en comparación con el uso de vancomicina, en pacientes con diarrea por C. difficile.
Se reclutaron 43 pacientes que fueron divididos en dos grupos. El primero recibió un trasplante de heces procedentes de donantes sanos en el intestino delgado, y el segundo tuvo una terapia en régimen antibiótico estándar durante dos semanas. El grupo de pacientes trasplantados mostró una tasa de éxito del 81% (13 de 16), frente al 31% del grupo vancomicina (4 de 13). Esta diferencia resultó estadísticamente significativa.
En conclusión, la investigación puso de manifiesto que el trasplante de heces fecales modificó la microbiota de estos pacientes sin que se detectara algún efecto secundario relevante.
Sobre la base de estos estudios se postula que la modificación de la microbiota intestinal podría tener efectos beneficiosos sobre otras patologías vinculadas con la misma. Algunos estudios preliminares sustentaron esa idea.
En un modelo animal el trasplante fecal en ratones obesos —a los que se había deprivado de gérmenes en el intestino— llevó a un incremento del 20% en la grasa visceral, en comparación con ratones normales.
En un estudio piloto (3) se evaluaron 18 pacientes con síndrome metabólico. Al 50% se administró una infusión alogénica de microbiota intestinal y a los otros 9 una infusión autóloga. Los pacientes sometidos a trasplante alogénico de microbiota mejoraron significativamente la susceptibilidad a la insulina luego del procedimiento.
El análisis del contenido intestinal post-infusión mostró claras diferencias. En los sometidos a trasplante alogénico la población bacteriana mostró mayor proporción de F. prausznitzii y Ruminococcus, ambos productores de butirato.
En los sujetos que habían recibido trasplante alogénico, específicamente en el intestino delgado, se observó una disminución relativa en la proporción de E. coli y mayor presencia de Eubacterium hallii.
Desde el caso reportado por Eiseman en 1958 alrededor de 4500 pacientes han sido tratados en todo el mundo con trasplante de heces.
Esta estrategia ha mostrado ser efectiva en individuos con infección recurrente por C. difficile, en pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales y en sujetos con esclerosis múltiple.
Los estudios aleatorizados y controlados han exhibido beneficios en casos de diarrea por C. difficile y de síndrome metabólico; mientras que los resultados han sido controvertidos en pacientes con enfermedad de Crohn.
Los estudios clínicos no han mostrado asociación con efectos colaterales a largo plazo.
Sin embargo, el trasplante fecal no induce una cura definitiva. Por otra parte, existe el riesgo de inoculación de patógenos en individuos sanos.
Sobre la base de datos provenientes de los estudios clínicos y de ensayos en modelos animales algunos autores sostienen que la administración oral de cultivos puros de determinados microorganismos en cápsulas de disolución entérica podría ser más estética y más efectiva.
Las elevadas concentraciones de Eubacterium hallii en biopsias de intestino delgado reportadas en los estudios revisados correlacionaron significativamente con la recuperación de la sensibilidad a la insulina.
En consecuencia, es interesante la potencial utilidad de la manipulación de la microbiota intestinal mediante la administración de Eubacterium hallii en pacientes con insulinorresistencia.
Eubacterium hallii pertenece al phylum de los Firmicutes. Se trata de un Gram positivo anaeróbico que utiliza lactato para producir butirato, tanto a pH 5-6 (en el intestino delgado) como a pH 6-7 (en el intestino grueso). Es sensible a vancomicina.
En un estudio pequeño llevado a cabo en un modelo animal se evaluaron dos grupos de 8 ratones machos de 8 semanas de edad con diabetes que fueron divididos en dos grupos. Se administraron preparados con E. hallii en dosis crecientes a nivel intestinal durante 4 semanas en un grupo y placebo en el otro.
Se observó que los animales en los que se administró E. hallii tuvieron significativamente mayor susceptibilidad a la insulina, en comparación con los que recibieron placebo.
Los ratones que recibieron E. hallii tuvieron una reducida expresión de las enzimas Fasn y Pck (1) vinculadas con la lipogénesis de novo y la gluconeogénesis, respectivamente.
Por lo tanto, E. hallii puede ser considerado como herramienta potencial para el manejo de pacientes con resistencia a la insulina, ya que ha demostrado efectos beneficiosos en ratones y sobre los marcadores hepáticos de gluconeogénesis y lipogénesis de novo. Se espera que en 2014 se inicie un estudio clínico en humanos.
Conclusiones
• Existe un rol simbiótico de la microbiota intestinal con los humanos.
• El trasplante fecal es una herramienta que puede alterar ciertas patologías humanas. Su utilización como modelo puede derivar en nuevos agentes probióticos.
• La administración de Eubacterium hallii puede constituir un tratamiento útil en pacientes con insulinorresistencia.
Referencias
1 Karlsson, Nature 2013; 498:99-103.
2 van Nood, NEJM 2013; 368:407-15.
3 Vrieze, Gastroenterology 2012; 143:913-6.
