En el XXII Congreso Mundial del Asma realizado en Distrito Federal, México y organizado por Interasma se abardaron las Actualización en el tratamiento del asma: Inflación y remodelación.
Al encontrarse implicado el binomio madre–feto el embarazo comprende situaciones, no sólo familiares y sociales, sino también legales en muchos casos.
El asma complica del 4% al 8% de los embarazos, y las enfermedades alérgicas en general se presentan en el 20% de las mujeres en edad reproductiva. Específicamente en México, del 3% al 6% de los habitantes tiene asma, el 51% de los cuales son mujeres, y el 80% tendrá hijos; lo que significa que del 1.8% al 3.4% de la población tendrá asma en el embarazo.
En estudios en gemelas, de las cuales una sufría asma y la otra no, se encontró que el embarazo se presentó, en promedio, un año más tarde en la que padecía asma.
En cambio, las pacientes con asma y endometriosis tratadas con antileucotrienos mejoraron mucho su fertilidad debido al aumento de receptores de leucotrienos que participan en el desarrollo de la enfermedad.
El asma en el embarazo aumenta la mortalidad perinatal, la preeclampsia, la diabetes gestacional (particularmente por el uso o abuso de corticoides sistémicos), la corioamnionitis, las complicaciones placentarias, las hemorragias pre y post–parto, y el parto pretérmino, que es una de las consecuencias más comunes.
Con respecto al infante, el asma durante el embarazo se asocia con bajo peso al nacer, parto pretérmino, baja edad gestacional, anomalías congénitas, bajo score APGAR al nacer y muerte neonatal.
Con respecto al efecto del embarazo sobre la enfermedad en el 28% de las mujeres el asma mejora, en el 33% empeora y en el 35% permanece sin cambios. En el 85% de los casos los episodios de asma y embarazo se repiten.
En un estudio de 3609 madres recientes la prevalencia de asma fue mayor en mujeres de raza blanca, obesas, con bajo nivel de educación, tabaquistas, que consumían cafeína y alcohol, y con bajos ingresos. Las pacientes con asma bien controlado probablemente no experimenten algún cambio de la enfermedad durante el embarazo; mientras que las mal controladas probablemente empeoren. Los síntomas tienden a empeorar al comienzo del embarazo en las pacientes no completamente controladas, y en el tercer trimestre en las mal controladas. En las mujeres que mantienen el tratamiento durante el embarazo la severidad del asma permanece estable.
Los cambios inmunológicos durante el embarazo incluyen una disminución inicial de las respuestas de tipo TH1 y aumento posterior de las respuestas TH2 que favorecen el desarrollo de reacciones atópicas.
En un estudio se encontró una producción disminuida de interferon e IL10 y aumentada de IL17 en las pacientes con asma embarazada y no embarazada.
La disminución de IL10 se asocia con complicaciones del embarazo, tales como preeclampsia, aborto, parto pretérmino y disminución de células NK en infecciones virales.
El aumento de IL17 favorece el desarrollo de inflamación crónica y reacciones autoinmunes que se pueden observar hasta 10 meses después del parto.
A nivel placentario se aprecia disminución del cortisol y aumento de citokinas inflamatorias, sobre todo en pacientes con asma leve, y aumento de IL33 en las pacientes con asma moderado a severo, así como reducción del cortisol en el cordón umbilical.
Los fetos femeninos promueven vías de protección inflamatoria a través del cortisol placentario, un fenómeno que podría explicar la prevalencia algo mayor del asma en las niñas en las primeras etapas de la vida. Las variaciones de la relación IL5/IL1 se observaron en mujeres con asma severo y fetos femeninos, y con asma moderado y fetos masculinos.
Ya se mencionó la disminución de las respuestas TH1, con reducción de la producción de interferon-?, interferon-Beta, factor de necrosis tumoral e IL1Beta.
El aumento de las respuestas reguladoras, con aumento de IL11 y factor de crecimiento transformante-Beta favorece el desarrollo de fibrosis y la remodelación durante el embarazo.
La respuesta TH2 aumentada se asocia con disminuciónde los niveles de IgG, sin cambios de IgA ni IgM; mientras que el aumento de IgE se relaciona con aumento del riesgo de complicaciones del asma durante el embarazo.
El aumento de estradiol y progesterona induce de granulación de eosinófilos, y los estrógenos producen infiltración eosinofílica, aumentan la adherencia de eosinófilos al endotelio microvascular, la expresión de moléculas de adhesióny la quimiotaxis. En conjunto, las influencias hormonales sobre la inflamación y remodelación facilitan la aparición de complicaciones durante el embarazo.
Desde el punto de vista de la fisiología respiratoria se observa un aumento de la ventilación por minuto de hasta el 50% durante el primer trimestre del embarazo debido a que el aumento de progesterona incrementa la sensibilidad al dióxido de carbono a nivel central y aumenta la resistencia pulmonar.
Habitualmente se observa un aumento del dióxido de carbono. Los cambios fisiológicos permiten que haya restricción pulmonar en el embarazo normal, pero nunca hay disminución de la capacidad vital ni del volumen de reserva inspiratoria. En cambio, en las embarazadas asmáticas puede haber disminución del volumen de reserva inspiratoria de hasta el 40%, del volumen residual de hasta el 22%, y de la capacidad residual funcional de hasta el 25%.
Durante una crisis o agudización del asma el feto responde a la hipoxemia materna elevando la perfusión visceral a través de cortocircuitos a órganos vitales, y la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. Pero la reserva de oxígeno de la placenta sólo es suficiente por 2 minutos, por lo que se debe actuar muy rápidamente para evitar consecuencias sobre el desarrollo y el crecimiento fetal.
Aparte de sus efectos sobre el asma el tabaquismo induce la producción placentaria de factor de necrosis tumoral y partos pretérmino.
Durante el embarazo el consumo de paracetamol o folatos aumenta el riesgo de desarrollo del asma y otras manifestaciones atópicas durante los primeros años de vida del producto de la gestación.
Entre los factores que mejoran el asma durante el embarazo se cuentan: i) el incremento del cortisol sérico, que aumenta la respuesta beta adrenérgica; ii) la broncodilatación y estabilización bronquial mediadas por prostaglandinas E e I2.
Los que la agravan incluyen: la refractariedad pulmonar a los efectos del cortisol; ii) el broncoespasmo mediado por prostaglandina F2; iii) la capacidad residual funcional disminuida; iv) el reflujo gastroesofágico; v) el estrés mediado por activación de neuropéptidos.
La mortalidad perinatal se asocia con el asma mal controlado. El retardo del crecimiento que se observa en el 46% de los casos se relaciona con las exacerbaciones del asma y el tabaquismo.
La prematurez se asocia con el uso de agonistas Beta2 de acción prolongada durante las primeras etapas del embarazo, y también con la teofilina y el tabaquismo.
La hipertensión gestacional se relaciona con asma no controlado y el uso de agonistas Beta2 adrenérgicos.
El labio y el paladar hendido se asocian con el uso de agonistas Beta2 de acción prolongada o corticoide orales durante las primeras etapas del embarazo; y las atresias esofágicas y onfalocele se relacionan con el uso de salbutamol y de fluticasona antes del cuarto mes de embarazo.
Los objetivos del tratamiento son mantener los parámetros de función pulmonar, controlar los síntomas, mantener los niveles de actividad física, prevenir las agudizaciones del asma, evitar efectos farmacológicos adversos y lograr el nacimiento de un infante sano.
En una gran cohorte que incluyó 15.107 embarazadas con asma y 34.331 embarazadas sin asma se observó una tasa del 16% de abortos espontáneos y del 29.5% de abortos inducidos en las mujeres no–asmáticas; mientras que llamativamente la tasa de abortos espontáneos fue del 95% y la de abortos inducidos del 0.97% en las asmáticas.
Los abortos espontáneos se relacionaron con altas dosis de agonistas de acción corta, uso de corticoides sistémicos, múltiples visitas de urgencia y mal control del asma antes del embarazo.
El manejo del asma en el embarazo comienza con una historia completa de la medicación, incluyendo inmunoterapia y broncodilatadores de acción prolongada que pueden ser continuados, y también los antecedentes de episodios asmáticos que permiten determinar la severidad de la enfermedad.
Se deben realizar evaluaciones de la función respiratoria (VEF (1) y flujo espiratorio máximo) que hay que comparar con las previos al embarazo. Se debe entregar un plan de acción por escrito a la paciente y a su obstetra y realizar monitorización fetal en el caso de agudización materna.
Se deben anticipar o intervenir precozmente durante las agudizaciones para evitar la hipoxemia fetal usando la menor cantidad posible de medicación, tratar las comorbilidades y, por supuesto, evitar la exposición a alérgenos y otros factores desencadenantes.
Las autoridades reguladoras de Estados Unidos clasifican a prácticamente todos los antihistamínicos usados para el tratamiento de otras manifestaciones alérgicas, tal como la rinitis, que pueden estar asociadas al asma, como categoría B de embarazo, con la excepción de fexofenadina y desloratadina, que son categoría C.
Entre los descongestivos, la fenilefrina está totalmente contraindicada en el embarazo; mientras que la pseudoefedrina (categoría C) no está disponible en México.
En cuanto a los medicamentos no esteroides, cromoglicato es categoría B; formoterol y salmeterol son C; ipratropio, terbutalina y atropina son B; salbutamol y teofilina son C; zafirlukast y montelukast son B; y zileuton y epinefrina son C. Epinefrina sólo se debe usar en el embarazo en caso de anafilaxia.
En un estudio de 7376 embarazadas expuestas a agonistas Beta2 de acción prolongada y corticoides inhalatorios el aumento de exposición —del 3.5% hace 15 años pasó al 13.6% en la actualidad— no se asoció con algún tipo de malformación, por lo que se pudieron seguir usando si las pacientes estaban bien controladas con los mismos.
En relación con los corticoides inhalatorios, budesonida es la única droga que tiene reportes y estudios en humanos y está clasificada como categoría B para uso en el embarazo.
En 26 metaanálisis se evaluaron 606 embarazos de pacientes con asma y vigilancia durante 3 a 6 años del producto de la gestación sin encontrarse afección alguna (1).
Durante el embarazo el tratamiento del asma con corticoides inhalatorios se mantiene como el gold standard, ya que se sabe que reduce 55% el riesgo de exacerbaciones; mientras que el uso de corticoides orales aumenta el riesgo de diabetes gestacional, preeclampsia y retardo del crecimiento intrauterino, algo que no ocurre con los corticoides inhalatorios (2).
Según las autoridades reguladoras de Estados Unidos albuterol puede provocar malformaciones y no se debe utilizar durante el embarazo; mientras que no hay evidencia que indique que formoterol y salmeterol —que son categoría C— se asocien con efectos perinatales. No hay evidencia de malformaciones ni toxicidad fetal con teofilina, por lo que se avala su uso.
Entre los corticoides inhalatorios, budesonida es la única droga que cuenta con estudios humanos que hacen que sea el único compuesto clasificado como categoría B.
Beclometasona ha sido relacionada con malformaciones fetales en dosis muy altas; mientras los demás corticoides inhalatorios siguen siendo categoría C, y no hay datos que avalen su uso durante el embarazo.
Los antagonistas de leucotrienos montelukast y zafirlukast cuentan con poca evidencia, pero pueden ser usados en asmáticas embarazadas.
Zileuton está definitivamente contraindicado durante el embarazo. Con la terapia anti-IgE se ha reportado riesgo de bajo peso al nacer y parto pretérmino.
Se ha encontrado que durante el embarazo los desenlaces del asma son mejores cuanto mayor sea el apego a las guías terapéuticas.
El paso 1 no requiere tratamiento específico; en el paso 2 la primera opción son los corticoides inhalatorios en bajas dosis, con antileucotrienos o teofilina como alternativas.
En el paso 3 la terapia se basa en corticoides inhalatorios en dosis medias, con corticoides en bajas dosis más agonistas Beta2 de acción prolongada o antileucotrienos más teofilina como alternativas.
El paso 4 consiste en corticoides inhalatorios en dosis medias más agonistas Beta2 de acción prolongada, o corticoides inhalatorios en dosis media más antileucotrienos o teofilina.
En el paso 5 se recurre a altas dosis de corticoides inhalatorios más agonistas Beta2 de acción prolongada.
En el paso 6 se puede agregar prednisona oral: el único corticoide oral que se puede usar en el embarazo.
En caso de exacerbación (menos del 12% de los casos) se recomienda emplear micronebulizaciones, preferentemente con terbutalina, y se puede recurrir a ipratropio, aminofilina y metilprednisolona.
Con respecto a la inmunoterapia se recomienda no iniciarla, pero continuarla si la paciente la está recibiendo; y disminuir la dosis para reducir el riesgo de reacciones. No se deben realizar pruebas de sensibilidad.
La red de inhaloterapia sugiere el uso de cromoglicato, ipratropio y budesonida como terapia de primera línea durante el embarazo.
En conclusión:
• El asma puede cambiar su curso durante el embarazo.
• El asma materna puede aumentar el riesgo de resultados adversos perinatales.
• El tratamiento con corticoides inhalatorios– agonistas 2 de acción prolongada es la mejor opción.
• Es fundamental la educación de la paciente en el uso de controladores.
• El objetivo es minimizar los riesgos para el binomio.
• El manejo debe ser en equipo entre el obstetra, el inmuno alergólogo y el neumólogo.
Referencias
1 Murphy VE; Schatz M. Asthma in pregnancy: a hit for two. Eur Respir Rev 2014 Mar 1; 23(131):64–8.
2 Namazy J; Schatz M; Long L; Lipkowitz M; Lillie MA; Voss M, et al. Use of inhaled steroids by pregnant asthmatic women does not reduce intrauterine growth. J Allergy Clin Immunol 2004 Mar;113(3):427–32.
