Congreso WCA – Actualización en el tratamiento del asma: Inflamación y remodelación
En el XXII Congreso Mundial del Asma, organizado por Interasma y realizado en la ciudad de México en 2014, se revisaron las Actualizaciones en el tratamiento del asma sobre inflamación y remodelación.
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores. En parte está condicionada por factores genéticos y cursa con híper respuesta bronquial y una obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente.
Se caracteriza: i) patológicamente: por infiltrados eosinofílicos o neutrofílicos; ii) fisiológicamente: por híper respuesta bronquial con fluctuaciones de la función pulmonar; iii) clínicamente: por tos variable, opresión torácica y sibilancias.
Los fenotipos de asma dependen de la interacción entre factores genéticos (particularmente genes de mediadores inflamatorios) y ambientales que incluyen: exposición a alérgenos, deficiencias de la dieta y contaminación ambiental.
Esta interacción determina la fisiopatología heterogénea de la enfermedad impulsada por células TH2, TH17 y TH9 (1).
Por este motivo, y en contra de las expectativas, se ha demostrado que bloquear las citokinas TH2, tales como IL5 o IL13 es efectivo sólo en un pequeño grupo de pacientes (con asma predominantemente eosinofílica en el caso del bloqueo de IL5).
La liberación de factores pro inflamatorios por parte del epitelio de las vías respiratorias —como IL6, RANTES, eotaxina y óxido nítrico— induce la liberación de mediadores preformados y sintetizados de novo por células inflamatorias, tales como los mastocitos y las células TH2, que a través de la estimulación de la expresión de moléculas de adhesión sobre el endotelio vascular favorecen el reclutamiento de otras células inflamatorias.
La diferenciación a células TH2 y TH17 que producen citokinas responsables de la respuesta inflamatoria en el asma puede ser inhibida por citokinas TH1 como interferon-?, y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa).
Las citokinas y las quimiokinas producidas por células TH2, TH17, y el epitelio, el músculo liso y los miofibroblastos bronquiales inducen el reclutamiento de células inflamatorias y los fenómenos de remodelación de la vía aérea.
En este sentido, el factor de crecimiento transformante-Beta (TGF-Beta) tiene un rol central activando y estimulando la proliferación de fibroblastos responsables de la fibrosis, que unida a la apoptosis epitelial con daño irreversible y la proliferación de glándulas mucosas, configuran la remodelación de la vía aérea (2).
En síntesis, sobre un sustrato genético, las influencias ambientales (alérgenos, contaminantes, etc.) producen una reacción inflamatoria que lleva a la remodelación de la vía aérea y a la pérdida irreversible de la función pulmonar (3).
No obstante, este fenómeno no se presenta en todos los asmáticos con la misma intensidad, probablemente por factores genéticos.
La interacción entre los factores genéticos y ambientales lleva a la diferenciación de fenotipos y endotipos de pacientes asmáticos. El predominio de la respuesta inflamatoria de tipo TH2 se observa en la alergia de comienzo precoz, en el asma eosinofílico de comienzo tardío, y en el asma inducido por ejercicio; mientras que en el asma neutrofílico y en el relacionado con el tabaquismo y la obesidad predominan respuestas del tipo TH(1).
Histopatológicamente, la inflamación eosinofílica se caracteriza por aumento del espesor del músculo liso bronquial, hiperplasia e hipertrofia de glándulas mucosas, oclusión de la vía aérea con tapones mucosos y pérdida del epitelio bronquial.
En la broncoscopia, lavado broncoalveolar y el esputo inducido se observa aumento del número de eosinófilos, mastocitos y neutrófilos, y de la secreción de ciertas prostaglandinas y leucotrienos, cambios en el perfil de citokinas y evidencia de remodelación de la vía aérea.
La remodelación representa procesos complejos multicelulares que incluyen cambios estructurales que afectan la composición, organización y contenido de muchas de las células y componentes moleculares de la pared bronquial, caracterizada por daño epitelial, fibrosis subepitelial, hiperplasia del músculo liso bronquial, hipertrofia de glándulas mucosas, hiperplasia de células caliciformes y angiogénesis.
Tradicionalmente se ha pensado que la inflamación crónica lleva a la remodelación con el transcurso del tiempo. Sin embargo, los estudios en niños a partir de los 3 años de edad han mostrado que la remodelación y la inflamación ocurren en paralelo durante la evolución del asma (2). No se ha observado este fenómeno en niños más pequeños.
Los corticoides inhalatorios son las únicas drogas que disminuyen la mortalidad en el asma y —debido al efecto modulador de la inflamación aguda y crónica en sujetos asmáticos— también ofrecen el máximo potencial para mejorar la remodelación(2), ya que atenúan la pérdida de la función pulmonar, reducen el grosor de la membrana basal reticular, inducen apoptosis de células epiteliales y aceleran el proceso de reparación, disminuyen la proliferación y la liberación de mediadores de inflamación de los fibroblastos, y reducen la masa del músculo liso bronquial modulando la generación de citokinas y quimiokinas (4).
La terapia combinada con budesonida + formoterol tiene un efecto sinérgico sobre la inflamación y la remodelación, que es superior al de la monoterapia con corticoides inhalatorios, y disminuye significativamente el número de miofibroblastos.
Omalizumab disminuye los niveles de la IgE, y la eosinofilia en tejidos y esputo mejorando la función pulmonar en un grupo específico de pacientes con asma moderado a severo por mecanismos no necesariamente relacionados con la IgE, pero existe poca evidencia de que tenga efecto sobre la remodelación.
Los agentes anti-IL5, como mepolizumab, han mostrado poco o ningún efecto sobre los síntomas, la función pulmonar o la prevención de las exacerbaciones del asma (en general, en pacientes con asma grave), pero sí han demostrado eficacia en el fenotipo de asma eosinofílica.
Por su parte, los antileucotrienos disminuyen el infiltrado eosinofílico y el número de linfocitos y miofibroblastos después de 8 semanas de tratamiento, y mejoran la función pulmonar y la hiperreactividad bronquial.
Los pacientes deben ser abordados desde un punto de vista integral, clínico, funcional, celular y molecular, definiendo un fenotipo específico para personalizar su tratamiento.
Se ha evolucionado en el concepto del asma como una anormalidad intrínseca del músculo liso bronquial, y a la inflamación como piedra angular en la patogénesis del asma.
Por otra parte, hay clara evidencia de que las anormalidades funcionales en los pacientes asmáticos son el resultado de alteraciones estructurales y de la remodelación del tejido de la vía aérea.
Es preciso definir cómo cada una de estas características de la remodelación de la vía aérea contribuye a los sin síntomas, la fisiología y la historia natural de los pacientes asmáticos.
Referencias
1 Lloyd CM; Saglani S. T cells in asthma: influences of genetics, environment, and T-cell plasticity. J Allergy Clin Immunol 2013 May; 131(5):1267–74; quiz 1275.
2 Al-Muhsen S; Johnson JR; Hamid Q. Remodeling in asthma. J Allergy Clin Immunol 2011 Sep;128(3):451–62; quiz 463–4.
3 Koppelman GH; Sayers I. Evidence of a genetic contribution to lung function decline in asthma. J Allergy Clin Immunol 2011 Sep; 128(3):479–84.
4 Durrani SR; Viswanathan RK; Busse WW. What effect does asthma treatment have on airway remodeling? Current perspectives. J Allergy Clin Immunol 2011 Sep; 128(3):439–48; quiz 449–50.
