Congreso WCA – Optimizando la terapia combinada para el tratamiento de las vías aéreas pequeñas
En el XXII Congreso Mundial del Asma (WCA), realizado en Ciudad de México, México, organizado por Global Initiative for Asthma (GINA), se trataron entre otras importantes ponencias, las vías aéreas pequeñas: diagnóstico y tratamiento.
El asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías aéreas, de la cual participan diversas células. La inflamación crónica se asocia con respuesta exagerada de la vía aérea, que conduce a episodios recurrentes de sibilancias, disnea, constricción torácica y tos. La limitación del flujo aéreo es diseminada, variable, y con frecuencia reversible.
Las autopsias de sujetos con asma leve que murieron por otras causas muestran profundos cambios en la pared de las vías aéreas pequeñas, con engrosamiento de la pared bronquiolar por aumento del músculo liso, infiltración celular de la submucosa hacia la adventicia e incluso en los sostenes alveolares. Las biopsias bronquiales también muestran un patrón similar de inflamación en las vías aéreas pequeñas y centrales, y EG2, un marcador de activación de eosinófilos, está incluso más aumentado en las vías aéreas pequeñas de sujetos asmáticos en comparación con las vías aéreas centrales.
En pacientes que murieron por asma, se ha observado una traslocación masiva al núcleo celular de NF-?B, un factor de transcripción que tiene un papel central en los mecanismos inflamatorios, a nivel de las vías aéreas pequeñas y aún en el parénquima pulmonar.
La superficie interna de las vías aéreas pequeñas es unas 4,800 veces mayor que la superficie de las vías aéreas grandes. Esta enorme diferencia en la superficie del área inflamada es una de las razones por las cuales la medicación inhalatoria debería dirigirse de manera preferencial a las vías aéreas pequeñas.
En condiciones normales la contribución de las vías aéreas pequeñas a la resistencia al flujo aéreo es muy modesta, del orden de 10–20%. La situación cambia dramáticamente en presencia de obstrucción, donde la mayor parte del cambio de calibre de las vías aéreas ocurre en la periferia, y las variaciones del radio están relacionadas inversamente a la cuarta potencia con la resistencia total, de modo que en estas circunstancias es donde se desarrolla la mayor parte de la resistencia al flujo aéreo.
Cuanto menor el tamaño de la partícula de un aerosol mayor es el índice de penetración en el árbol bronquial. Los resultados de estudios in vitro muestran que con la antigua formulación de beclometasona con CFC como propelente, la mayor parte de las partículas se depositan centralmente (tráquea y bronquios fuente), mientras que con la formulación extrafina de beclometasona la deposición se desplaza hacia las vías aéreas pequeñas. Usando tomografía computarizada tridimensional se ha demostrado in vivo que el mayor cambio de diámetro de la vía aérea ocurre a nivel periférico luego de 6 semanas de tratamiento con la formulación extrafina de beclometasona. Luego de 6 semanas de tratamiento con corticosteroides inhalatorios en formulación extrafina con HFA como propelente, se ha observado reducción de la infiltración de eosinófilos y de los parámetros de remodelación en biopsias bronquiales tanto a nivel de las vías aéreas centrales como pequeñas.
Con los viejos inhaladores de CFC la mayor parte de la dosis administrada se deposita en el tracto respiratorio superior, donde no tiene ningún efecto, pero se absorbe y contribuye a los efectos sistémicos de los corticosteroides inhalatorios. En cambio, las formulaciones extrafinas llegan mucho más a nivel periférico, lo que permite reducir la dosis total de corticosteroides inhalatorios administrada, dado que una mayor proporción alcanza su objetivo terapéutico. De este modo, con la formulación extrafina de beclometasona se obtiene un efecto comparable tanto en la función pulmonar como en síntomas asmáticos con una dosis total 2.5 veces menor que la necesaria con las formulaciones convencionales con CFC, reduciendo por lo tanto la exposición a los corticosteroides inhalatorios.
Los estudios comparativos han encontrado una relación de equivalencia de dosis aproximada de 1 a 2 con beclometasona en HFA vs beclometasona en CFC y budesonida en inhalador de polvo seco, y una relación de 1 a 1 vs fluticasona. Estas fueron las relaciones de dosis que se usaron en los estudios para evaluar la combinación de beclometasona/ formoterol en formulación extrafina.
En un ensayo pivote se comparó el tratamiento con la combinación de 400 microgramo de beclometasona extrafina y 24 microgramo de formoterol (dosis total diaria) en un solo inhalador, vs 1000 microgramo de beclometasona no extrafina (una dosis 2.5 veces mayor) más 24 microgramo de formoterol administrados con inhaladores separados, y vs 1000 microgramo de beclometasona no extrafina sola durante 6 meses en pacientes con asma moderada a severa (VEF1 menor que 70%) que venían siendo tratados con 750 a 1000 microgramo diarios de beclometasona o equivalente.
A pesar del menor contenido nominal de corticosteroides, la combinación de beclometasona extrafina/formoterol demostró una mejoría similar del flujo máximo espiratorio matinal (la variable primaria) en comparación con los dos componentes administrados por separado, y significativamente superior a la de beclometasona sola. El número de exacerbaciones totales y de exacerbaciones severas fue significativamente menor con la combinación extrafina vs beclometasona sola, mientras que la proporción de días libres de síntomas clínicos de asma y de días con asma controlada fue significativamente mayor con la combinación en comparación con los otros dos tratamientos. Esta es la primera vez que una combinación en un mismo inhalador demuestra ser clínicamente superior al tratamiento con los mismos componentes en dos inhaladores separados, probablemente por una mejor penetración en la periferia y una deposición más uniforme, que permite una mejor interacción farmacológica entre ambos componentes de la formulación.
Con respecto a los efectos sistémicos, los niveles matutinos de cortisol fueron significativamente más elevados con la combinación extrafina en comparación con los otros dos tratamientos, indicando una menor supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, producto de una menor exposición sistémica al corticosteroide inhalatorio. En síntesis, la combinación extrafina demostró una eficacia similar sobre la función pulmonar, superiores desenlaces clínicos, y menor exposición sistémica al corticosteroide inhalado.
El ensayo ICAT SY comparó el tratamiento con la combinación extrafina (beclometasona 400 microgramo /formoterol 24 microgramo, dosis total diaria) vs la combinación en dosis fijas de budesonida 800 /f microgramo ormoterol 24 microgramo (dosis total diaria) durante 3 meses en pacientes con asma de severidad moderad a severa (VEF1 alrededor de 70% del teórico) que venían siendo tratados con dosis intermedias a elevadas de beclometasona (hasta 1000 microgramo /día) o equivalente y que requerían intensificación de la terapia. Ambos tratamientos produjeron una mejoría similar del flujo máximo espiratorio matinal (la variable primaria), de otros parámetros funcionales respiratorios, y de los síntomas diurnos y nocturnos de asma.
El ensayo ICAT SE tuvo idéntico diseño, excepto que el comparador fue la combinación en dosis fijas de fluticasona 500 microgramo /salmeterol 100 microgramo (dosis total diaria). Las dos combinaciones produjeron mejorías similares de los síntomas y el flujo máximo espiratorio matinal (variable primaria). Aunque hubo una tendencia a un mayor incremento del VEF1 con la combinación de beclometasona extrafina/formoterol, la diferencia no resultó estadísticamente significativa. Sí hubo una diferencia estadísticamente significativa a favor de la combinación de beclometasona extrafina/formoterol en la velocidad del efecto broncodilatador a lo largo de toda la primera hora luego de la administración de la dosis de la medicación, un efecto esperable de formoterol, un broncodilatador de acción rápida y larga duración. Más sorprendente resultó el hallazgo de un aumento significativamente mayor de la capacidad vital forzada con la combinación extrafina de beclometasona/formoterol en comparación con fluticasona/ salmeterol, un efecto que como se ha mencionado podría ser atribuible a la acción de la combinación extrafina sobre las vías aéreas pequeñas.
Evidencia más directa del efecto superior sobre las vías aéreas pequeñas proviene de la determinación de la capacidad de cierre mediante la técnica de lavado de nitrógeno, que demostró una mayor reducción a las 4 semanas, que se hizo estadísticamente significativa a las 12 semanas, con la combinación de beclometasona extrafina/ formoterol en comparación con fluticasona/salmeterol de mayor tamaño de partícula.
Un estudio encontró un significativo aumento del control del asma en la práctica clínica con el uso de la combinación extrafina de beclometasona/formoterol en comparación con las combinaciones en dosis fijas de partícula más grande (budesonida/formoterol y fluticasona/salmeterol); estos resultados han sido confirmados por al menos otros dos trabajos.
En un estudio realizado en el Reino Unido se evaluó el cambio del tratamiento de una combinación en dosis fijas de corticosteroides inhalatorios/agonistas Beta 2 de acción prolongada de partícula más grande a la combinación de beclometasona/formoterol en formulación extrafina luego de una revisión de la terapia. Se comparó el control del asma, las exacerbaciones y el uso de medicación de rescate durante el año posterior al cambio vs el año previo.
Los resultados mostraron un aumento significativo de la proporción de pacientes con asma controlada luego del cambio, y de la proporción que no requirió medicación de rescate o requirió solo una o dos dosis diarias en promedio. Es decir, con al cambio a la formulación extrafina de beclometasona/formoterol hubo una mejoría del control del asma y menor uso de medicación de rescate en la vida real.
Si bien las guías terapéuticas recomiendan reducir la medicación en los pacientes asmáticos controlados, los datos indican que la mayoría de los pacientes asmáticos reciben medicación inhalatoria combinada que contiene la dosis más alta de corticosteroide. Dado que estas dosis se recomiendan solo en los pacientes con asma severa, que constituyen una minoría, esta evidencia sugiere que los pacientes con asma podrían estar siendo sobre tratados.
Un ensayo dirigido a evaluar esta cuestión comparó el cambio a la terapia con beclometasona/formoterol (400 microgramo /24 microgramo, dosis total diaria) en formulación extrafina vs el cambio a la combinación de fluticasona/salmeterol (500 microgramo /100 microgramo, dosis total diaria), dosis equipotentes de acuerdo a los resultados previamente mencionados, en pacientes asmáticos controlados con fluticasona/salmeterol (1000 microgramo /100 microgramo, dosis total diaria). Es decir, este estudio evaluó la reducción de corticosteroides inhalatorios a la mitad en pacientes asmáticos controlados.
En efecto, los resultados mostraron que 90% de los pacientes asmáticos está siendo sobre tratado, ya que el cambio a una combinación con la mitad de la dosis de corticosteroides inhalatorios no se acompañó de ningún cambio en el control del asma ni en el uso de medicación de rescate. Estos datos indican que es posible cambiar a la formulación de beclometasona/formoterol de partícula extrafina que contiene la mitad de la dosis de corticosteroide inhalatorio sin comprometer el control del asma.
El ensayo MART-2 evaluó el uso de la combinación extrafina de beclometasona/formoterol usada como medicación de mantenimiento y también como medicación de alivio, dado que contiene formoterol, un broncodilatador de acción rápida y un componente antiinflamatorio de rápido efecto también. La población incluida, a diferencia de la estrategia convencional SMART que se limita a pacientes que no están controlados, fue de pacientes no controlados totalmente (el control podía ser parcial).
El tratamiento durante un año consistió en dos inhalaciones diarias de la formulación extrafina de beclometasona/ formoterol más salbutamol según necesidad, o dos inhalaciones diarias de la formulación extrafina de beclometasona/ formoterol más inhalaciones adicionales (hasta 6 por día) de la misma combinación como medicación de alivio. Es decir, en este último grupo se usó el mismo inhalador como tratamiento de mantenimiento y alivio (rescate).
Se observó una reducción de 34% en la frecuencia de exacerbaciones severas (el objetivo primario), de 35% en el número de cursos de corticosteroides orales, y de 33% en el número de hospitalizaciones o visitas de emergencia con la terapia con la formulación extrafina de beclometasona/formoterol como tratamiento de mantenimiento y alivio. La proporción de pacientes con asma controlada aumentó en ambos grupos, pero más en el que recibió la combinación como mantenimiento y alivio. La dosis de corticosteroides inhalatorios que los pacientes venían recibiendo antes de ingresar al estudio se redujo con el uso de la formulación extrafina de beclometasona/ formoterol. En síntesis, mejoró el control del asma y se redujeron las exacerbaciones con una menor dosis de corticosteroides inhalatorios.
En conclusión:
• Las vías aéreas pequeñas están profundamente involucradas en la fisiopatología del asma incluso leve
• Las formulaciones de partícula extrafina son capaces de alcanzar y tratar las vías aéreas centrales y las vías aéreas pequeñas
• La mayor efectividad de las formulaciones extrafinas permiten una reducción de la dosis nominal de corticosteroides inhalatorios, con reducción de los efectos sistémicos asociados
• Los resultados demuestran que esta formulación puede alcanzar y tratar las vías aéreas pequeñas no solo en ensayos clínicos sino también en la vida real
• Las vías aéreas pequeñas están afectadas en todas las formas de asma
• El compromiso de las vías aéreas pequeñas puede actualmente ser evaluado por diversos métodos
• No todas las medicaciones inhalatorias son iguales
– La capacidad de las formulaciones extrafinas de alcanzar todas las vías aéreas, tanto centrales como pequeñas, brinda ventajas clínicamente relevantes
