CONGRESO WCGI – AGENTES ANTIANGIOGÉNICOS O ANTI-EGFR EN PRIMERA LÍNEA: ¿CUÁLES SON LOS CAMBIOS INDUCIDOS POR EL TUMOR?
El Congreso Mundial en Cáncer Gastrointestinal (WCGI), realizado en la ciudad de Barcelona, España, presentó, entre otras importantes conferencias, Cáncer colorrectal: ¿Es posible tomar acciones frente a la progresión?
En el cáncer colorrectal (CCR) con metástasis en el hígado, ha impactado en el pronóstico de la enfermedad, lograr respuesta al tratamiento de inducción que permita llevar a cabo la resección del tumor. Bajo un escenario en el que el tratamiento de inducción genera cambios en el tumor también impacta sobre la enfermedad, pero de otra manera.
Con el fin de poder evaluar los cambios más importantes que ocurren a nivel de las metástasis en el hígado es necesario tener en cuenta tres aspectos histológicos del tumor: respuesta histológica, patrón de crecimiento y microambiente.
La respuesta histológica puede ser evaluada mediante diferentes sistemas de graduación. Uno de ellos ha sido propuesto por Rubbia-Brandt y cols. y tiene en cuenta el grado de regresión tumoral (GRT). De acuerdo con esta valoración, existen cinco GRTs. En el GRT1 la única manifestación de cambio consiste en fibrosis y representa el mejor de los escenarios histológicos; en el GRT2 se evidencian escasas células cancerosas residuales repartidas en todo el tejido fibrótico; en el GRT3 hay más células tumorales residuales, pero aún predomina la fibrosis; en el GRT4 las células tumorales residuales predominan sobre la fibrosis y en el GRT5 no existen signos de regresión. A mejor respuesta histológica, mayor SG (1).
Otro sistema de graduación para evaluar la respuesta histológica es el propuesto por Blazer y cols., y según él, existen tres grados: respuesta completa (ausencia de células tumorales), menor que 50% de células tumorales y mayor que 50% de células tumorales. Nuevamente, a mejor respuesta histológica, mejor SG(2).
A pesar de la existencia de estos dos sistemas de clasificación, se ha observado que en el escenario de los nuevos tratamientos disponibles existen nuevas manifestaciones histológicas de respuesta. Una de ellas es la denominada respuesta coloide y corresponde a un tipo de respuesta acelular , previamente observada tras quimiorradiación en cáncer rectal.
El otro nuevo tipo de respuesta observada es el de la necrosis tipo infarto. En ella se evidencia un área central de necrosis tipo infarto, rodeada de fibrosis y con restos de células tumorales a nivel periférico, lo que se conoce como cambios en tres zonas. En este tipo de respuesta se observa gran cantidad de macrófagos rodeando el área de necrosis, es totalmente diferente a la denominada necrosis sucia (directamente vinculada con la evolución natural del tumor) y ha sido observada en hasta el 72% de los casos de los pacientes que han recibido quimioterapia + bevacizumab (3).
En los tratamientos antiangiogénicos se ha visto que la mejor manera para evaluar la respuesta a través de imágenes es considerando los cambios en la densidad y no en el tamaño (4).
Son diversos los estudios que han evaluado la respuesta histológica y la terapia antiangiogénica. En la mayoría de estas publicaciones, la adición de bevacizumab a la quimioterapia permitió alcanzar mayores tasas de respuesta y mayor necrosis en comparación con quimioterapia sola (5).
A pesar de esta gran cantidad de estudios sobre la terapia antiangiogénica, son pocos los que comparan la respuesta histológica en este tipo de terapia vs la terapia con anti-EGFR. De acuerdo con un estudio llevado a cabo por Stremitzer y cols., no existen diferencias significativas en las respuestas al tratamiento entre los antiangiogénicos y los anti-EGFR (6), mientras que Pietrantonio y cols., señalan que la respuesta al tratamiento es mayor con bevacizumab (7). Sin embargo, si se consideran los cambios cualitativos en lugar de los cambios cuantitativos, la diferencia entre ambos tipos de tratamiento es muy amplia. Como se indicó anteriormente, la necrosis tipo infarto es más frecuente con bevacizumab que con los anti-EGFR (p menor que 0.001), mientras que la respuesta histológica con predominio de fibrosis es más frecuente con cetuximab que con los antiangiogénicos (p menor que 0.001).
Hasta ahora se ha hecho referencia a que este tipo de cambios histológicos se observan con el tratamiento de primera línea del CCRm. Sin embargo, es posible que aparezcan estos mismos patrones histológicos de respuesta coloide y necrosis tipo infarto con el tratamiento de segunda línea con aflibercept (8).
Como se señaló anteriormente, el patrón de crecimiento es otro de los aspectos histológicos del tumor a tener en cuenta en las metástasis en el hígado.
Existen ciertas modificaciones histológicas que impactan en la interfase que existe entre el tumor y el hígado normal. En el escenario de las metástasis hepáticas es posible observar, en este sentido, tres patrones de crecimiento. El primero de ellos es el desmoplásico, caracterizado por una capa de fibrosis entre el tumor y el hígado normal; el segundo corresponde al “de empuje”, en el que el efecto resultante es el remodelado del hígado normal por el tumor; y el tercero es el infiltrante/de reemplazo, caracterizado por la infiltración de células tumorales en el hígado normal (9).
En términos de pronóstico, el patrón desmoplásico ha mostrado tener el mejor impacto, en comparación con los otros dos patrones, tanto sobre la SLP como sobre la SG. A pesar de ello, se desconoce hasta la fecha si existe algún tipo de correlación entre estos patrones y el tratamiento de inducción (9).
Para finalizar, se hará mención al tercer y último aspecto histológico del tumor a ser considerado en las metástasis hepáticas: el microambiente tumoral.
Se conoce que en las metástasis hepáticas la densidad de linfocitos CD3+/CD8+ infiltrantes del tumor puede ser baja o alta, y que mientras mayor es la densidad, mejor es el pronóstico y la respuesta, según los criterios RECIST (10,11).
En el año 2015 se publicó un interesante estudio que muestra que en condiciones perioperatorias, al comparar el tratamiento con FOLFOX vs cirugía (estudio EORTC 40983), FOLFOX induce el reclutamiento de linfocitos CD3+ en las metástasis hepáticas en comparación con la cirugía sola. Al emplear un puntaje que combina la densidad de linfocitos CD3+ y CD8+ se observó que un puntaje alto está vinculado con una mejor SLP (12).
No existen datos hasta la fecha que evalúen los cambios en el microambiente vinculados directamente con el tratamiento de inducción. Aun así, a partir de ensayos con bevacizumab se conoce que niveles elevados de CD45+ y CD8+ circulantes se asocian con una mejor SLP y SG (13). De manera similar, se ha visto que los genes que regulan a los macrófagos asociados con tumor (MAT) tienen un impacto sobre la SLP( 14).
CONCLUSIONES
• Los cambios inducidos por el tumor se evidencian en:
– La respuesta histológica, de manera notable con los antiangiogénicos en primera y segunda línea
– El patrón de crecimiento
– La respuesta inmunológica
– El impacto en el pronóstico
• Se desconoce la correlación de los cambios inducidos por el tumor con las técnicas por imagen.
• Se necesitan estudios prospectivos.
REFERENCIAS
1. Rubbia-Brandt L, Giostra E, Brezault C, Roth AD, Andres A, Audard V, et al. Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo-adjuvant chemotherapy followed by liver surgery. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):299-304.
2. Blazer DG 3rd, Kishi Y, Maru DM, Kopetz S, Chun YS, Overman MJ, et al. Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5344-51.
3. Bibeau F, Gil H, Castan F, Boissière-Michot F. Comment on ‘Histopathologic evaluation of liver metastases from colorectal cancer in patients treated with FOLFOXIRI plus bevacizumab’. Br J Cancer. 2013 Dec 10;109(12):3127-9.
4. Chun YS, Vauthey JN, Boonsirikamchai P, Maru DM, Kopetz S, Palavecino M, et al. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases. JAMA. 2009 Dec 2;302(21):2338-44.
5. Pietrantonio F, Orlandi A, Inno A, Da Prat V, Spada D, Iaculli A, et al. Bevacizumab-based neoadjuvant chemotherapy for colorectal cancer liver metastases: Pitfalls and helpful tricks in a review for clinicians. Crit Rev Oncol Hematol. 2015 Sep;95(3):272-81.
6. Stremitzer S, Stift J, Singh J, Starlinger P, Gruenberger B, Tamandl D, et al. Histological response, pattern of tumor destruction and clinical outcome after neoadjuvant chemotherapy including bevacizumab or cetuximab in patients undergoing liver resection for colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol. 2015 Jul;41(7):868-74.
7. Pietrantonio F, Mazzaferro V, Miceli R, Cotsoglou C, Melotti F, Fanetti G, et al. Pathological response after neoadjuvant bevacizumab- or cetuximab-based chemotherapy in resected colorectal cancer liver metastases. Med Oncol. 2015 Jul;32(7):182.
8. Bibeau F, Goldman-Levy G, Artru P, Desrame J, Lledo G, Mithieux F, et al. Pathologic response of liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy and aflibercept: initial report of 23 cases from 9 patients. Ann Oncol. 2016;27(suppl 2):ii46. Póster P-156.
9. Eefsen RL, Vermeulen PB, Christensen IJ, Laerum OD, Mogensen MB, Rolff HC, et al. Growth pattern of colorectal liver metastasis as a marker of recurrence risk. Clin Exp Metastasis. 2015 Apr;32(4):369-81.
10. Katz SC, Pillarisetty V, Bamboat ZM, Shia J, Hedvat C, Gonen M, et al. T cell infiltrate predicts long-term survival following resection of colorectal cancer liver metastases. Ann Surg Oncol. 2009 Sep;16(9):2524-30.
11. Halama N, Michel S, Kloor M, Zoernig I, Benner A, Spille A, et al. Localization and density of immune cells in the invasive margin of human colorectal cancer liver metastases are prognostic for response to chemotherapy. Cancer Res. 2011 Sep 1;71(17):5670-7.
12. Tanis E, Julié C, Emile JF, Mauer M, Nordlinger B, Aust D, et al. Prognostic impact of immune response in resectable colorectal liver metastases treated by surgery alone or surgery with perioperative FOLFOX in the randomised EORTC study 40983. Eur J Cancer. 2015 Nov;51(17):2708-17.
13. Formica V, Cereda V, di Bari MG, Grenga I, Tesauro M, Raffaele P, et al. Peripheral CD45RO , PD-1, and TLR4 expression in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab, fluorouracil, and irinotecan (FOLFIRI-B). Med Oncol. 2013 Dec;30(4):743.
14. Sunakawa Y, Stintzing S, Cao S, Heinemann V, Cremolini C, Falcone A, et al. Variations in genes regulating tumor-associated macrophages (TAMs) to predict outcomes of bevacizumab-based treatment in patients with metastatic colorectal cancer: results from TRIBE and FIRE3 trials. Ann Oncol. 2015 Dec;26(12):2450-6.
