Congreso WCGI – ¿Cuál es el mejor uso que se le puede dar al tratamiento disponible para el CCR M?
En el Congreso Mundial de Cáncer Gastrointestinal (WCGI), organizado por la Sociedad Europea de Medicina Oncológica (ESMO) y realizado en la ciudad de Barcelona, España, se destacó la conferencia; Cáncer colorrectal: ¿Es posible tomar acciones frente a la progresión?
Las opciones terapéuticas para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCR m) han cambiado considerablemente durante los últimos 30 años. Mientras que en 1986 apenas existía un único fármaco disponible (5-fluorouracilo [5-FU]), a lo largo de las tres últimas décadas se han desarrollado al menos 12 fármacos activos. En la actualidad, las opciones terapéuticas para el tratamiento del CCR m son: (1)
1. Quimioterapia:
• Oxaliplatino: Agente alquilante que inhibe la síntesis del ADN.
• Irinotecán: Inhibidor de la topoisomerasa que induce rupturas en el ADN.
• 5-FU: Antimetabolito que bloquea la timidilato sintasa.
• TAS102.
2. Agentes biológicos:
• Agentes anti-EGFR sólo en pacientes con CCRm RAS no mutado:
– Cetuximab
– Panitumumab
• Agentes antiangiogénicos:
– Bevacizumab
– Aflibercept
– Ramucirumab (en combinación con FOLFIRI en segunda línea después de tratamiento en primera línea basado en oxaliplatino-bevacizumab)
– Regorafenib
La mayoría de los médicos oncólogos hoy en día selecciona y personaliza el tratamiento para cada uno de sus pacientes. A fin de optimizar el tratamiento, se emplea una serie de criterios que también han variado durante los años. Hace 20 años sólo interesaba la eficacia y seguridad del medicamento. Actualmente también se valoran otros aspectos como histopatología, características del tumor, características del paciente, tratamiento previo, preferencias del paciente, objetivos del tratamiento y biomarcadores.
Lo más importante debe ser siempre conocer y considerar todas las características del paciente: nombre, edad, deseos, preferencias, etc. No es lo mismo tratar de CCRm a un varón de 66 años, felizmente casado, independiente en sus actividades diarias, que practica deporte a diario y presenta alguna que otra comorbilidad menor, que tratar de CCRm a un varón de 66 años, viudo, que vive en una residencia para mayores, ha sufrido previamente de ataques isquémicos, padece de enfermedad de Alzheimer y es parcialmente dependiente en sus actividades diarias.
Es bien conocida la importancia que tiene la terapia de primera línea a lo largo de las diferentes líneas de tratamiento, ya que puede condicionar el curso de la enfermedad. Las tasas de respuesta se correlacionan con beneficios en la supervivencia y son típicamente las más elevadas con la terapia de primera línea. Desafortunadamente no todos los pacientes con CCR m reciben tratamiento que va más allá de la primera línea (2). Se calcula que de la totalidad de pacientes tratados en primera línea, el 53% llega a recibir tratamiento de segunda línea, el 28% de tercera línea y tan sólo el 13% de cuarta línea (3).
La terapia de primera línea posee un enorme valor estratégico, ya que no sólo es importante para alcanzar el control de la enfermedad, sino también para poder llevar a cabo intervenciones posteriores. Existen diversas posibles combinaciones farmacológicas, y la selección del régimen más apropiado es todo un reto para la mayoría de los médicos oncólogos (4,5).
Las nuevas guías de consenso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) establecen los objetivos del tratamiento en pacientes con tumor irresecable. Si el objetivo es la curación, se debe considerar cirugía más menos quimioterapia, mientras que si el objetivo es la reducción del tumor y el control de la enfermedad, se debe evaluar el perfil molecular del tumor que ayude a determinar la mejor opción terapéutica (6).
Algunas de las opciones de tratamiento en primera línea en pacientes con CCRm RAS wild type están basadas en los resultados obtenidos a partir de estudios fase III, y consisten en regímenes basados en oxaliplatino o irinotecán combinado con agentes biológicos (7-11).
Una vez que progresa la enfermedad tras la exposición a quimioterapia y bevacizumab, se detiene la inhibición del tumor, y la resistencia adquirida permite el recrecimiento tumoral y la diseminación de la enfermedad metastásica. Factores alternativos como PDGF, FGF, Ang 1/2, HIF-1a, CXCL y VEGF-165b, así como también diversos tipos de células, contribuyen con este complicado mecanismo (12).
Asimismo, en aquellos casos en los que se emplea un anti-EGFR en el tratamiento de primera línea y ocurre progresión tumoral, los datos preclínicos muestran que todas las líneas celulares del cáncer resistentes sintetizan y secretan los ligandos de VEGFR-1 (VEGF y PIGF), fomentándose así el desarrollo de un mayor clima angiogénico (13).
¿Qué sucede cuando se tiene que hacer frente ante estos diferentes escenarios biológicos de acuerdo con Las guías ESMO?
Escenario 1
Bajo este escenario clínico se ofrecen tres posibles tratamientos antiangiogénicos en segunda línea tras la progresión en primera línea con bevacizumab:
– B evacizumab (Estudio ML18147,) (14)
– Aflibercept (Estudio VELOUR)
– R amucirumab (Estudio RAISE)
Para seleccionar entre las tres diferentes estrategias la ESMO recomienda tener en cuenta la SLP durante la terapia de primera línea y las políticas de reembolso del sistema sanitario de cada país (5).
Considerando como punto de corte la SLP registrada en el ensayo NO16966 (9.4 meses) en el que se evaluó la quimioterapia con oxaliplatino combinada con bevacizumab, se pueden considerar dos posibilidades. Si la SLP de primera línea fue mayor que 9.4 meses, se debe continuar con bevacizumab más allá de la progresión (14) o cambiar a aflibercept (15). Si por el contrario, la SLP de primera línea fue menor que 9.4 meses se debe cambiar inmediatamente el tratamiento a aflibercept (15).
Esta estrategia se considera teniendo en cuenta que, de acuerdo con un subanálisis de estos estudios llevado a cabo por Van Cutsem y cols., bevacizumab pierde sus efectos en pacientes con una SLP de primera línea menor que 9,4 (17). En estos pacientes podría ser benéfico cambiar entonces a un agente antiangiogénico con un mecanismo de acción más amplio, como aflibercept.
Escenario 2
De ocurrir este escenario clínico y con base en un modelo mecanístico de disminución de la actividad de los anticuerpos dirigidos a EGFR tras la exposición a bevacizumab, se considera que el pretratamiento con inhibidores del VEGF aumenta la sobreexpresión de los efectores de la antiangiogénesis que pudiesen impedir los posteriores tratamientos dirigidos a EGFR (18).
Hasta la fecha, los resultados de los estudios que muestran este fenómeno son consistentes. La biología relacionada con las vías de escape y los datos clínicos retrospectivos muestran que después del tratamiento con bevacizumab, un anti-EGFR no es la mejor opción terapéutica (19-21).
Escenario 3
Representa una buena opción en muchos de los pacientes que se tratan en la práctica clínica, con base en los resultados obtenidos en los estudios FIRE-3 (en pacientes RAS no mutado) y CALGB 80405 (estudio retrospectivo en pacientes RAS no mutado con tumor del lado izquierdo), en los que esta secuencia presenta la media de la supervivencia global (SG) más alta (mayor que 3 años) (22,24). La decisión de escoger una u otra terapia dependerá del mecanismo de acción de cada fármaco y de las políticas de reembolso del sistema sanitario de cada país (, 5,16) considerando que no existe evidencia del tratamiento con ramucirumab en el 100% de los pacientes que fueron tratados con un anti-EGFR y pretratados con bevacizumab.
CONCLUSIONES
• La elección del tratamiento en primera línea influye en la SG del paciente. En este sentido, existe una fuerte evidencia de recomendación de la quimioterapia con oxaliplatino combinada con bevacizumab.
• A los pacientes se les debería ofrecer los tratamientos disponibles en función de la biología del tumor según la secuencia apropiada.
• La secuencia terapéutica influiría en los mecanismos de resistencia adquirida. Esto debido al clima angiogénico producido por el incremento de los ligandos VEGFR-1 tras el tratamiento con bevacizumab o un anti-EGFR en primera línea.
REFERENCIAS
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