Congreso WCGI – ¿Cuál es el mejor uso que se le puede dar al tratamiento disponible para el CCR M?
Oncología y hematología  

Congreso WCGI – ¿Cuál es el mejor uso que se le puede dar al tratamiento disponible para el CCR M?

Spectr News Theme Cristina Peñarroja
06 Febrero

En el Congreso Mundial de Cáncer Gastrointestinal (WCGI), organizado por la Sociedad Europea de Medicina Oncológica (ESMO) y realizado en la ciudad de Barcelona, España, se destacó la conferencia; Cáncer colorrectal: ¿Es posible tomar acciones frente a la progresión?

Las opciones terapéuticas para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCR m) han cambiado considerablemente durante los últimos 30 años. Mientras que en 1986 apenas existía un único fármaco disponible (5-fluorouracilo [5-FU]), a lo largo de las tres últimas décadas se han desarrollado al menos 12 fármacos activos. En la actualidad, las opciones terapéuticas para el tratamiento del CCR m son: (1)

1. Quimioterapia:
• Oxaliplatino: Agente alquilante que inhibe la síntesis del ADN.
• Irinotecán: Inhibidor de la topoisomerasa que induce rupturas en el ADN.
• 5-FU: Antimetabolito que bloquea la timidilato sintasa.
• TAS102.
2. Agentes biológicos:
• Agentes anti-EGFR sólo en pacientes con CCRm RAS no mutado:
– Cetuximab
– Panitumumab
• Agentes antiangiogénicos:
– Bevacizumab
– Aflibercept
– Ramucirumab (en combinación con FOLFIRI en segunda línea después de tratamiento en primera línea basado en oxaliplatino-bevacizumab)
– Regorafenib

La mayoría de los médicos oncólogos hoy en día selecciona y personaliza el tratamiento para cada uno de sus pacientes. A fin de optimizar el tratamiento, se emplea una serie de criterios que también han variado durante los años. Hace 20 años sólo interesaba la eficacia y seguridad del medicamento. Actualmente también se valoran otros aspectos como histopatología, características del tumor, características del paciente, tratamiento previo, preferencias del paciente, objetivos del tratamiento y biomarcadores.

Lo más importante debe ser siempre conocer y considerar todas las características del paciente: nombre, edad, deseos, preferencias, etc. No es lo mismo tratar de CCRm a un varón de 66 años, felizmente casado, independiente en sus actividades diarias, que practica deporte a diario y presenta alguna que otra comorbilidad menor, que tratar de CCRm a un varón de 66 años, viudo, que vive en una residencia para mayores, ha sufrido previamente de ataques isquémicos, padece de enfermedad de Alzheimer y es parcialmente dependiente en sus actividades diarias.

Es bien conocida la importancia que tiene la terapia de primera línea a lo largo de las diferentes líneas de tratamiento, ya que puede condicionar el curso de la enfermedad. Las tasas de respuesta se correlacionan con beneficios en la supervivencia y son típicamente las más elevadas con la terapia de primera línea. Desafortunadamente no todos los pacientes con CCR m reciben tratamiento que va más allá de la primera línea (2). Se calcula que de la totalidad de pacientes tratados en primera línea, el 53% llega a recibir tratamiento de segunda línea, el 28% de tercera línea y tan sólo el 13% de cuarta línea (3).

La terapia de primera línea posee un enorme valor estratégico, ya que no sólo es importante para alcanzar el control de la enfermedad, sino también para poder llevar a cabo intervenciones posteriores. Existen diversas posibles combinaciones farmacológicas, y la selección del régimen más apropiado es todo un reto para la mayoría de los médicos oncólogos (4,5).

Las nuevas guías de consenso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) establecen los objetivos del tratamiento en pacientes con tumor irresecable. Si el objetivo es la curación, se debe considerar cirugía más menos quimioterapia, mientras que si el objetivo es la reducción del tumor y el control de la enfermedad, se debe evaluar el perfil molecular del tumor que ayude a determinar la mejor opción terapéutica (6).

Algunas de las opciones de tratamiento en primera línea en pacientes con CCRm RAS wild type están basadas en los resultados obtenidos a partir de estudios fase III, y consisten en regímenes basados en oxaliplatino o irinotecán combinado con agentes biológicos (7-11).

Una vez que progresa la enfermedad tras la exposición a quimioterapia y bevacizumab, se detiene la inhibición del tumor, y la resistencia adquirida permite el recrecimiento tumoral y la diseminación de la enfermedad metastásica. Factores alternativos como PDGF, FGF, Ang 1/2, HIF-1a, CXCL y VEGF-165b, así como también diversos tipos de células, contribuyen con este complicado mecanismo (12).

Asimismo, en aquellos casos en los que se emplea un anti-EGFR en el tratamiento de primera línea y ocurre progresión tumoral, los datos preclínicos muestran que todas las líneas celulares del cáncer resistentes sintetizan y secretan los ligandos de VEGFR-1 (VEGF y PIGF), fomentándose así el desarrollo de un mayor clima angiogénico (13).

¿Qué sucede cuando se tiene que hacer frente ante estos diferentes escenarios biológicos de acuerdo con Las guías ESMO?

Escenario 1
Bajo este escenario clínico se ofrecen tres posibles tratamientos antiangiogénicos en segunda línea tras la progresión en primera línea con bevacizumab:

– B evacizumab (Estudio ML18147,) (14)
– Aflibercept (Estudio VELOUR)
– R amucirumab (Estudio RAISE)

Para seleccionar entre las tres diferentes estrategias la ESMO recomienda tener en cuenta la SLP durante la terapia de primera línea y las políticas de reembolso del sistema sanitario de cada país (5).

Considerando como punto de corte la SLP registrada en el ensayo NO16966 (9.4 meses) en el que se evaluó la quimioterapia con oxaliplatino combinada con bevacizumab, se pueden considerar dos posibilidades. Si la SLP de primera línea fue mayor que 9.4 meses, se debe continuar con bevacizumab más allá de la progresión (14) o cambiar a aflibercept (15). Si por el contrario, la SLP de primera línea fue menor que 9.4 meses se debe cambiar inmediatamente el tratamiento a aflibercept (15).

Esta estrategia se considera teniendo en cuenta que, de acuerdo con un subanálisis de estos estudios llevado a cabo por Van Cutsem y cols., bevacizumab pierde sus efectos en pacientes con una SLP de primera línea menor que 9,4 (17). En estos pacientes podría ser benéfico cambiar entonces a un agente antiangiogénico con un mecanismo de acción más amplio, como aflibercept.

Escenario 2
De ocurrir este escenario clínico y con base en un modelo mecanístico de disminución de la actividad de los anticuerpos dirigidos a EGFR tras la exposición a bevacizumab, se considera que el pretratamiento con inhibidores del VEGF aumenta la sobreexpresión de los efectores de la antiangiogénesis que pudiesen impedir los posteriores tratamientos dirigidos a EGFR (18).

Hasta la fecha, los resultados de los estudios que muestran este fenómeno son consistentes. La biología relacionada con las vías de escape y los datos clínicos retrospectivos muestran que después del tratamiento con bevacizumab, un anti-EGFR no es la mejor opción terapéutica (19-21).

Escenario 3
Representa una buena opción en muchos de los pacientes que se tratan en la práctica clínica, con base en los resultados obtenidos en los estudios FIRE-3 (en pacientes RAS no mutado) y CALGB 80405 (estudio retrospectivo en pacientes RAS no mutado con tumor del lado izquierdo), en los que esta secuencia presenta la media de la supervivencia global (SG) más alta (mayor que 3 años) (22,24). La decisión de escoger una u otra terapia dependerá del mecanismo de acción de cada fármaco y de las políticas de reembolso del sistema sanitario de cada país (, 5,16) considerando que no existe evidencia del tratamiento con ramucirumab en el 100% de los pacientes que fueron tratados con un anti-EGFR y pretratados con bevacizumab.

CONCLUSIONES

• La elección del tratamiento en primera línea influye en la SG del paciente. En este sentido, existe una fuerte evidencia de recomendación de la quimioterapia con oxaliplatino combinada con bevacizumab.
• A los pacientes se les debería ofrecer los tratamientos disponibles en función de la biología del tumor según la secuencia apropiada.
• La secuencia terapéutica influiría en los mecanismos de resistencia adquirida. Esto debido al clima angiogénico producido por el incremento de los ligandos VEGFR-1 tras el tratamiento con bevacizumab o un anti-EGFR en primera línea.

REFERENCIAS
1. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology. 10th edition. December 2014. 2. Tournigand C, André T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004 Jan 15;22(2):229-37. 3. Abrams TA, Meyer G, Schrag D, Meyerhardt JA, Moloney J, Fuchs CS. Chemotherapy usage patterns in a US-wide cohort of patients with metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2014 Feb;106(2):djt371. 4. Cremolini C, Schirripa M, Antoniotti C, Moretto R, Salvatore L, Masi G, et al. First-line chemotherapy for mCRC —a review and evidencebased algorithm. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Oct;12(10):607-19. 5. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D; ESMO Guidelines Working Group. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014 Sep;25 Suppl 3:iii1-9. 6. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, Sobrero A, Van Krieken JH, Aderka D, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016 Jul 5. pii: mdw235. 7. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):1023-34. 8. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):2013-9. 9. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, Lonardi S, Zagonel V, Salvatore L, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1609-18. 10. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42. 11. Hurwitz HI, Yi J, Ince W, Novotny WF, Rosen O. The clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of a phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Oncologist. 2009 Jan;14(1):22-8. 12. Giuliano S, Pagès G. Mechanisms of resistance to anti-angiogenesis therapies. Biochimie. 2013 Jun;95(6):1110-9. 13. Bianco R, Rosa R, Damiano V, Daniele G, Gelardi T, Garofalo S, et al. Vascular endothelial growth factor receptor-1 contributes to resistance to anti-epidermal growth factor receptor drugs in human cancer cells. Clin Cancer Res. 2008 Aug 15;14(16):5069-80. 14. Bennouna J, Sastre J, Arnold D, Österlund P, Greil R, Van Cutsem E, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37. 15. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, Prenen H, Prausová J, Macarulla T, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499- 506. 16. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, Obermannova R, Bodoky G, Garcia- Carbonero R, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499-508. 17. Van Cutsem E, Joulain F, Hoff PM, Mitchell E, Ruff P, Lakomý R, et al. Aflibercept Plus FOLFIRI vs. Placebo Plus FOLFIRI in Second-Line Metastatic Colorectal Cancer: a Post Hoc Analysis of Survival from the Phase III VELOUR Study Subsequent to Exclusion of Patients who had Recurrence During or Within 6 Months of Completing Adjuvant Oxaliplatin-Based Therapy. Target Oncol. 2016 Jun;11(3):383-400. 18. Zaniboni A, Formica V. The Best. First. Anti-EGFR before anti- VEGF, in the first-line treatment of RAS wild-type metastatic colorectal cancer: from bench to bedside. Cancer Chemother Pharmacol. 2016 Apr 18. 19. Taniguchi H, Komori A, Narita Y, Kadowaki S, Ura T, Andoh M, et al. A short interval between bevacizumab and anti-epithelial growth factor receptor therapy interferes with efficacy of subsequent anti-EGFR therapy for refractory colorectal cancer. Jpn J Clin Oncol. 2016 Mar;46(3):228-33. 20. Derangère V, Fumet JD, Boidot R, Bengrine L, Limagne E, Chevriaux A, et al. Does bevacizumab impact anti-EGFR therapy efficacy in metastatic colorectal cancer? Oncotarget. 2016 Feb 23;7(8):9309- 21. 21. Sato Y, Matsusaka S, Suenaga M, Shinozaki E, Mizunuma N. Cetuximab could be more effective without prior bevacizumab treatment in metastatic colorectal cancer patients. Onco Targets Ther. 2015 Nov 11;8:3329-36. 22. Stintzing S, Modest DP, Fischer von Weikersthal L, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, et al. Independent radiological evaluation of objective response rate, early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 (AIO KRK-0306) in the final RAS evaluable population. Ann Oncol. 2014;25(suppl 4). Abstract LBA11. 23. Enzinger PC, Burtness BA, Niedzwiecki D, Ye X, Douglas K, Ilson DH, et al. CALGB 80403 (Alliance)/E1206: A Randomized Phase II Study of Three Chemotherapy Regimens Plus Cetuximab in Metastatic Esophageal and Gastroesophageal Junction Cancers. J Clin Oncol. 2016 Jul 5. pii: JCO 655092. 24. Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, et al. Impact of Subsequent Therapies on Outcome of the FIRE-3/AIO KRK0306 Trial: First-Line Therapy With FOLFIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab in Patients With KRAS Wild- Type Tumors in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015 Nov 10;33(32):3718-26.

Congreso PSO – Más allá de la piel: Afectación articular en la enfermedad psoriásica
Congreso SEICAP – Novedades en dermatitis atópica: Estudio Petite
Registro Ingreso
Perdió su contraseña?
Registro Ingreso
La contraseña será enviada a su correo

Ver términos de uso y condiciones

Regístrese

Para acceder a todos el contenido y las últimas novedades te invitamos a registrarte sin costo e ingreso instantáneo.

Quiero registrarme Ya estoy registrado
Registro Ingreso
Ingresar