Congreso WCGI – El complejo panorama del tratamiento del Cáncer Colorrectal metastásico
En junio del año pasado se celebró el 15º Congreso Mundial de Cáncer Gastrointestinal, organizado por European Society of Medical Oncology, en Barcelona (España). En el marco de la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas para prolongar la vida en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, se expuso sobre el difícil panorama que tienen estos pacientes.
Actualmente los pacientes con Cáncer Colorrectal metastásico (CCRm) pueden agruparse en 3 categorías: los pacientes en los que el tumor es resecable (10%), los pacientes en los que el tumor es potencialmente resecable (20-30%) y los que tienen tumores permanentemente irresecables (65-70%). Algunos pacientes que tienen tumores potencialmente resecables pueden volverse resecables y curarse, pero no en todos ocurre lo mismo. En los pacientes con tumores irresecables se busca mejorar la supervivencia global (SG) mientras se mantiene la calidad de vida.
Dos hallazgos importantes han llevado a mejorar la supervivencia de los pacientes: el uso cada vez más frecuente de resecciones hepáticas y la disponibilidad de fármacos cada vez más efectivos. Se ha observado un aumento de la SG a lo largo de los años y actualmente se registra una mediana de SG de dos años en poblaciones no seleccionadas con el uso de diversos fármacos disponibles.
Existen varias opciones de tratamiento dentro de la quimioterapia, como primera línea está la quimoterapia triple, combinada o monoquimioterapia; la segunda y tercera línea dependen de lo que se utilizó como primera línea, se pueden usar otros fármacos citotóxicos. Existen varias opciones de terapias blanco como bevacizumab, inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), aflibercept, regorafenib; el desafío consiste en elegir el mejor tratamiento para el paciente.
Debido a este complejo panorama de tratamiento surge la siguiente pregunta: ¿Qué factores pueden servir de ayuda para tomar una decisión respecto al tratamiento? El principal objetivo del tratamiento en el CCRm permanentemente irresecable es prolongar la supervivencia; los datos de supervivencia libre de progresión (SLP) y SG son clave y deberían constituir la base de la planificación del tratamiento. La seguridad y el impacto en la calidad de vida del paciente también pueden guiar la elección de la terapia. Además se debería considerar el estatus de los biomarcadores de la enfermedad, como el de la mutación RAS. En un futuro cercano probablemente estén disponibles otros biomarcadores que ayuden a seleccionar a los pacientes.
Respecto a los datos que se tienen de los agentes biológicos en el CCRm, los estudios de fase III sobre el uso de quimioterapia más bevacizumab, principalmente en los tratamientos de primera y segunda línea, muestran que la mayoría de ellos alcanzaron su objetivo y los beneficios de bevacizumab fueron estadísticamente significativos de acuerdo al criterio de valoración primario, algunos en la SG y otros en la SLP.
Un estudio reciente mostró que cuando se utilizó bevacizumab más allá de la primera progresión mejoró la SG y la SLP, el beneficio real no fue tan grande pero la SG fue significativamente mayor cuando se utilizó bevacizumab como segunda línea.
Un estudio reciente que usó aflibercept como segunda línea de tratamiento mostró un beneficio significativo en la SG y en la SLP, este beneficio fue independiente del tratamiento previo con bevacizumab puesto que no hubo diferencia entre los pacientes que recibieron el fármaco en primera línea y los que no lo recibieron.
Con los inhibidores del EGFR la situación es un poco más compleja porque han mostrado beneficios como primera línea solamente en pacientes con el gen KRAS de tipo salvaje. Los estudios típicos de estos fármacos son CRYSTAL, CO.17, COIN y PRIME, todos muestran beneficios significativos en sus criterios de valoración primarios. En el estudio CRYSTAL y PRIME hubo un grupo considerable de pacientes que recibió tratamiento posterior al estudio con inhibidores del EGFR, lo que pudo haber influido en los datos de SG, a pesar de ello este estudio fue significativamente mejor en la SG.
Respecto al tratamiento de segunda línea, se encuentra el estudio 181 con panitumumab, los criterios de valoración primarios fueron SG y SLP. Este estudio obtuvo resultados significativamente mejores en la SLP a favor de panitumumab: de 4.9 meses con quimioterapia a 6.7 meses con quimioterapia quimioterapia + panitumumab, mientras que la SG fue de 12.5 meses con quimioterapia y de 14.5 meses con quimioterapia + panitumumab. En este estudio hubo un cruce significativo de pacientes, ya que el 34% de ellos recibieron tratamiento con inhibidores del EGFR en líneas posteriores, lo que nuevamente pudo haber influido en los resultados de SG.
La diferencia entre los estudios con inhibidores del EGFR en la tercera línea de tratamiento (cetuximab y panitumumab más la mejor atención de apoyo) versus la mejor atención de apoyo, fue que en el estudio de cetuximab no se permitió el cruce de pacientes, por lo tanto, la SG fue significativamente mejor con cetuximab (9.5 meses con cetuximab + la mejor atención de apoyo versus 8.1 meses con panitumumab + la mejor atención de apoyo). En el estudio de panitumumab el cruce fue permitido y el 76% de los pacientes del grupo de la mejor atención de apoyo posteriormente fueron tratados con inhibidores del EGFR, en este caso el criterio de valoración primario fue la SLP, donde hubo un beneficio significativo.
Los estudios de cetuximab o panitumumab en líneas de tratamiento posteriores demostraron que el beneficio de estos dos fármacos se mantuvo en las líneas subsecuentes de tratamiento.
Los datos más recientes en el tratamiento del CCRm provienen del uso de regorafenib, un inhibidor multicinasa desarrollado para líneas posteriores de tratamiento en pacientes previamente tratados con todos los fármacos efectivos. Regorafenib más la mejor atención de apoyo ha demostrado beneficios estadísticamente significativos tanto en la SG como en la SLP.
En cuanto al perfil de seguridad, los pacientes tratados con bevacizumab presentan algunos eventos adversos de grado 3-4 como hipertensión, también se sabe que una minoría presenta hemorragia tal vez relacionada con el fármaco.
Para aflibercept la historia es un poco diferente porque se aprecia un poco más de toxicidad que con bevacizumab, ya que se presentan eventos adversos de grado 3-4 como diarrea, complicaciones por neutropenia, infecciones y estomatitis.
Aunque no es una comparación directa, al parecer aflibercept es un poco más tóxico que bevacizumab. Además de hipertensión, regorafenib tiene otros eventos adversos como el síndrome mano-pie, diarrea y rash o descamación, que son comunes en esta clase de agentes.
Finalmente, en los inhibidores del EGFR (cetuximab) es común que se presenten eventos adversos en la piel como rash, dermatitis, además de diarrea o trastornos en los electrolitos como la hipomagnesemia.
Los datos del último encuentro anual de ASCO incluyeron el estudio CAIRO3 que examinó el valor de la terapia de mantenimiento en pacientes que habían sido tratados con 6 ciclos de capecitabina + oxaliplatino (CAPOX) + bevacizumab.Los pacientes que mejoraron o presentaron una enfermedad estable fueron aleatorizados para ser observados o para iniciar terapia de mantenimiento con capecitabina + bevacizumab.
Después de la primera progresión los pacientes fueron tratados nuevamente con CAPOX + bevacizumab. Después de la primera progresión se introdujo otro criterio de valoración secundario, tiempo hasta la segunda progresión. A continuación se introdujo la SLP2 para la reintroducción de bevacizumab + CAPOX u otro tratamiento si era considerado.
En la SLP1, después de la observación o del tratamiento de bevacizumab + capecitabina se encontró una clara superioridad del tratamiento de mantenimiento con bevacizumab (4.1 meses en el grupo de observación versus 8.5 meses en el grupo de mantenimiento con bevacizumab).
La SLP2 fue un criterio de valoración diseñado para que después de la primera progresión los pacientes recibieran nuevamente bevacizumab + CAPOX. Se esperaba que algunos pacientes no pudieran recibir el tratamiento de reintroducción, en estos pacientes se consideró que la SLP1 era la misma cuando se comparaba con la SLP2.
La SLP2 se mostró significativamente a favor del tratamiento de mantenimiento con bevacizumab (11.8 meses), en comparación con el grupo de observación (10.5 meses).
La mediana del tiempo hasta la segunda progresión fue de 19.8 meses para el tratamiento de mantenimiento versus 15.0 meses para el grupo de observación, esta diferencia fue estadísticamente significativa.
La SG también fue estadísticamente significativa a favor del grupo de mantenimiento con bevacizumab (21.7 meses) en comparación del grupo de observación (18.2 meses). Este período no incluyó los primeros 4 meses de tratamiento de inducción con CAPOX y bevacizumab, el tiempo se consideró desde la aleatorización. Otro punto importante es que esta discrepancia en la SG podría haberse debido a una diferencia en el tratamiento posterior, pero se demostró que el porcentaje de pacientes que recibió 3, 4 ó 5 fármacos efectivos era exactamente igual en ambos grupos de tratamiento; por lo tanto, la mejoría en la SG se relacionó con el tratamiento de mantenimiento.
Otro estudio interesante es FIRE-3, es un estudio de fase III que comparó bevacizumab + FOLFIRI y cetuximab + FOLFIRI.El criterio de valoración primario fue la tasa de respuesta global en pacientes con KRAS de tipo salvaje.
Los resultados no mostraron diferencias en la tasa de respuesta global (62% en el grupo de cetuximab y 58% en el grupo de bevacizumab). La SLP fue bastante similar en ambos grupos de tratamiento (10 versus 10.3 meses, respectivamente).
La sorpresa fue que en la SG fue significativamente diferente, en el grupo de cetuximab + FOLFIRI, 28.7 y para bevacizumab + FOLFIRI, 25 meses. Se observó que las curvas se superponen al comienzo y se separan mucho después en el tiempo (24 meses), esto muestra que el efecto no necesariamente se debe al tratamiento de primera línea, sino que puede ser el producto de líneas de tratamiento posteriores.
El estudio PRIME comparó FOLFOX4 versus FOLFOX4 + panitumumab. La SG fue significativa para FOLFOX4 solo, no así la SLP. En el estudio original se incluyeron pacientes con KRAS de tipo salvaje, pero cuando se estudió a un pequeño grupo de pacientes con otras mutaciones RAS, ya no se apreció una diferencia en la SG y en la SLP.
En los pacientes con RAS y KRAS de tipo salvaje se observó una diferencia en la SG y en la SLP a favor de panitumumab. En una nueva selección de pacientes con mutaciones RAS y NRAS, panitumumab obtuvo peores resultados en la mediana de SG en comparación de la quimioterapia sola (19.2 para FOLFOX, 15.6 para panitumumab), lo mismo ocurrió con la SLP. Esto muestra que en el subgrupo de pacientes con mutaciones mutaciones RAS, añadir panitumumab es perjudicial.
¿Qué sabemos?
El panorama del tratamiento en el CCRm es complejo, los datos de seguridad y eficacia pueden ayudar a tomar decisiones basadas en la evidencia. Bevacizumab en combinación con quimioterapia ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de primera y segunda línea y cuando se utiliza más allá de la progresión.
Los datos de CAIRO3 respaldan el tratamiento continuo con bevacizumab hasta la progresión. Aflibercet en combinación con quimioterapia es eficaz en segunda línea, pero se asocia con más toxicidad cuando se compara con bevacizumab.
La monoterapia con regorafenib es eficaz en líneas posteriores de tratamiento. No existe un bio marcador predictivo para el tratamiento con anti-VEGF, la eficacia es independiente del estatus de mutación KRAS. Los anticuerpos anti-EGFR en combinación con quimioterapia son eficaces en primera y segunda línea y como monoterapia en líneas posteriores.
Las mutaciones KRAS y NRAS son factores predictivos negativos para el tratamiento con anti-EGFR. Los anti- EGFR tienen un perfil de seguridad diferente a bevacizumab.Los datos que comparan directamente bevacizumab con anticuerpos anti-EGFR son inconclusos, se esperan los resultados de CALGB.
Bevacizumab ha mostrado su efectividad en la primera línea de tratamiento. Los anticuerpos anti-EGFR también mantienen su efecto en líneas posteriores. Un paciente elegible para múltiples líneas de tratamiento por experiencia clínica puede recibir bevacizumab en primera línea y dejar los anti-EGFR para líneas posteriores (ya que aún no se dispone de biomarcadores) y así exponerse a todos los fármacos efectivos disponibles para maximizar su SG.
