CONGRESO WCGI – ESTADO DEL TRATAMIENTO DE LOS TUMORES DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL Y SARCOMAS PROGRESIVOS
En el Congreso Mundial en Cáncer Gastrointestinal, realizado en la ciudad de Barcelona, España, un lugar destacado tuvo la ponencia: Optimizando los resultados clínicos en los cánceres gastrointestinales mediante la inhibición de la angiogénesis y otras vías de señalización.
Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y los sarcomas representan un grupo muy amplio (más de 80 tipos histológicos) de tumores raros. Aunque, como se sabe, los GIST son el tipo de sarcoma más común, en su totalidad estos tumores presentan una incidencia inferior a 0.6 casos por 100,000 habitantes. (1)
GIST
Los GIST no representan una única entidad; de hecho, de acuerdo con la tipificación genética, son diversos los subtipos moleculares que existen.
La mayoría de los GIST (67.5%) se caracterizan por presentar mutaciones en el exón 11 del gen KIT, aun así en algunos casos se evidencian mutaciones en el exón 9 (11%), 13 (0.9%) o 17 (0.5%) de este gen, o mutaciones del gen PDGFRA a nivel del exón 18 (6.3%), 12 (0.9%) o 14 (0.9%). En general, la frecuencia global de mutaciones en los GIST es del 87.2% (2). Adicionalmente, la mayoría de los GIST no mutados están afectados de mutaciones en los genes SDHB y RAS. Como es de suponer, la presencia de estas mutaciones tiene un impacto en el tratamiento de los GIST. Por ejemplo, se sabe hoy día que la actividad clínica de imatinib sobre algunos de los subtipos moleculares en fase avanzada no es adecuada (3). Por ello, es necesario adaptar la terapia con los inhibidores de la tirosina cinasa de acuerdo con el subtipo molecular del GIST.
Esta situación posee un impacto significativo en el tratamiento en primera línea de los pacientes con GIST. Los resultados obtenidos en un estudio llevado a cabo por Blay y cols. fueron sorprendentes al mostrar que nilotinib, un inhibidor de la tirosina cinasa de segunda generación, no fue superior a imatinib en el tratamiento en primera línea de pacientes con GIST metastásico o no resecable. (4)
En el tratamiento en segunda y tercera línea se han evaluado, respectivamente, los agentes sunitinib y regorafenib tras el fracaso de imatinib en primera línea. Sunitinib y regorafenib son inhibidores de la tirosina cinasa con mayor espectro de actividad que imatinib. (7-10)
El ajuste del tratamiento resulta bastante complejo. Actualmente se sabe que la causa principal para la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa de primera generación es la emergencia de mutaciones que confieren resistencia secundaria en pacientes con GIST avanzados (11). Esta situación hace que sea necesario seguir investigando en el desarrollo de nuevos tratamientos. A continuación se comentará sobre los resultados obtenidos en pacientes tratados con regorafenib en tercera línea.
El estudio GRID (GIST – Regorafenib In Progressive Disease) fue un estudio fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó un total de 199 pacientes con GIST metastásico o no resecable que progresaron al tratamiento con imatinib y sunitinib y fueron aleatorizados a recibir: i) regorafenib 160 mg/día + mejor cuidado de soporte (MCA), en esquema de 3 semanas “on” y una semana “off” (n es igual 133); ii) placebo + MCA, en esquema de 3 semanas “on” y una semana “off” (n es igual 66). El objetivo primario del estudio fue la SLP. Al momento de la progresión los pacientes en el brazo placebo tuvieron la oportunidad de cruzar al tratamiento en etiqueta abierta con regorafenib.(12)
Las características basales de los pacientes incluidos estaban balanceadas entre ambos brazos de tratamiento y en su mayoría se encontraban en buen estado funcional (ECOG es igual 0, 54.9% regorafenib y 56.1% placebo; ECOG es igual 1, 45.1% regorafenib y 43.9% placebo). (12)
Regorafenib mejoró significativamente la SLP en comparación con placebo (p menor que 0.0001). El valor del hazard ratio (0.27 [IC del 95%: 0.19-0.39]) es uno de los más bajos jamás obtenidos en estudios que evalúan diferentes opciones de tratamiento en pacientes con sarcomas. (13) Este beneficio del tratamiento con regorafenib fue observado en todos los subgrupos de pacientes, independientemente de la edad, el estado funcional ECOG, el tratamiento previo que hubieran recibido y la duración del tratamiento con imatinib en primera línea. (12)
En relación con la SG, si bien no se observaron diferencias significativas entre ambos brazos de tratamiento, este resultado no fue inesperado debido al diseño del estudio que permitió el cruzamiento entre los tratamientos. (12)
En relación con los eventos adversos emergentes del tratamiento, cabe señalar que los más comunes de grado mayor o igual que 3 en el brazo de tratamiento con regorafenib durante el periodo en doble ciego fueron hipertensión (28%), reacción cutánea de mano-pie (21%) y diarrea (8%), vs el 0%, 3% y el 0%, respectivamente, en el brazo de tratamiento con placebo. El porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento de manera permanente debido a eventos adversos fue similar entre ambos brazos de tratamiento (regorafenib, 6.1%; placebo, 7.6%). (12)
Otro estudio es el RIGHT (Rechallenge of Imatinib in GIST Having no effective Treatment). En él, pacientes que obtuvieron beneficio clínico con tratamiento previo con imatinib en primera línea y que progresaron tanto en primera línea con imatinib como en segunda línea con sunitinib fueron aleatorizados 1:1 a recibir imatinib o placebo hasta progresión de la enfermedad. (14)
Los resultados mostraron una mejora en la SLP, lo cual refuerza el concepto de que manteniendo la inhibición de la tirosina cinasa con imatinib es posible mantener inhibidos los clones del tumor que continúan siendo sensibles a imatinib.
Probablemente, el futuro del tratamiento de los GIST estará orientado a partir de los resultados que se obtengan en el estudio ALT-GIST, un estudio aleatorizado fase II y actualmente en marcha en el que se evalúa el tratamiento alternado de imatinib con regorafenib en comparación con el tratamiento con imatinib en monoterapia en primera línea para el tratamiento de los GIST. El diseño de este estudio (15)
SARCOMAS VISCERALES Y DE TEJIDO BLANDO
El estándar de tratamiento de los sarcomas viscerales y de tejido blando fue establecido a partir de los resultados obtenidos en PALETTE, un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego en el que se evaluó pazopanib vs placebo en pacientes con sarcoma de tejido blando cuya enfermedad progresó durante o después de quimioterapia previa. (16)
Los resultados evidenciaron una mejora en la mediana de SLP con pazopanib frente a placebo (4.6 vs 1.5 meses), con un HR de 0.31 (p menor que 0.0001).(16)
De manera similar, otro estudio multicéntrico y fase II (REGO-SARC-1214) comparó regorafenib vs placebo en pacientes con sarcoma de tejido blando avanzado pretratados con doxorrubicina. Los pacientes de este estudio fueron aleatorizados en cuatro grupos (según el tipo de sarcoma: liposarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma sinovial y otros sarcomas) paralelos y doble ciego a recibir regorafenib 160 mg/día en esquema de 3 semanas “on” y una semana “off” + MCA o placebo en esquema de 3 semanas “on” y una semana “off” + MCA, y fueron estratificados en función de la exposición previa a pazopanib. El objetivo primario del estudio consistió en la SLP. (17)
En los subgrupos de leiomiosarcoma, sarcoma sinovial y otros sarcomas se evidenciaron diferencias significativas en la SLP. Sin embargo, al igual que con pazopanib, no se observaron diferencias significativas en la SLP en pacientes con liposarcoma. (17)
En resumen, estos resultados indican que regorafenib mejora la SLP en leiomiosarcoma (3.7 meses vs 1.8 meses; HR es igual 0.46 [0.26-0.80], p es igual 0.005), otros sarcomas (2.9 meses vs 1.0 mes; HR es igual 0.45 [0.26-0.80], p es igual 0.006), sarcoma sinovial (5.6 meses vs 1.0 mes; HR es igual 0.09 [0.02-0.35], p menor que 0.00001) y combinación de sarcomas no adipocíticos (4.0 meses vs 1.0 mes; HR es igual 0.36 [0.26-0.53], p menor que 0.0001). En general, las toxicidades observadas fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de regorafenib.
CONCLUSIONES
• Los GIST y sarcomas representan un blanco de estudio del tratamiento con regorafenib.
• La biología molecular de estos tumores debe orientar su tratamiento en fase avanzada.
• El reto futuro debe estar dirigido por la heterogeneidad y resistencia de estos tumores.
• Posiblemente se introducirá regorafenib como parte de líneas de tratamiento más tempranas.
REFERENCIAS
1. Mastrangelo G, Coindre JM, Ducimetière F, Dei Tos AP, Fadda E, Blay JY, et al. Incidence of soft tissue sarcoma and beyond: a population-based prospective study in 3 European regions. Cancer. 2012 Nov 1;118(21):5339-48.
2. Corless CL, Barnett CM, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology. Nat Rev Cancer. 2011 Nov 17;11(12):865-78.
3. Blay JY, Le Cesne A, Cassier PA, Ray-Coquard IL. Gastrointestinal stromal tumors (GIST): a rare entity, a tumor model for personalized therapy, and yet ten different molecular subtypes. Discov Med. 2012 May;13(72):357-67.
4. Blay JY, Shen L, Kang YK, Rutkowski P, Qin S, Nosov D, et al. Nilotinib versus imatinib as first-line therapy for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumours (ENESTg1): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 May;16(5):550-60.
5. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, Blackstein ME, Shah MH, Verweij J, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006 Oct 14;368(9544):1329-38.
6. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, Blay JY, Rutkowski P, Gelderblom H, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):295-302.
7. Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schütz G, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):245-55.
8. Murphy EA, Shields DJ, Stoletov K, Dneprovskaia E, McElroy M, Greenberg JI, et al. Disruption of angiogenesis and tumor growth with an orally active drug that stabilizes the inactive state of PDGFRbeta/B-RAF. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Mar 2;107(9):4299-304.
9. Fabian MA, Biggs WH 3rd, Treiber DK, Atteridge CE, Azimioara MD, Benedetti MG, et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat Biotechnol. 2005 Mar;23(3):329-36.
10. Sutent (sunitinib malate) (prescribing information). New York, NY: Pfizer, Inc; 2012.
11. Liegl B, Kepten I, Le C, Zhu M, Demetri GD, Heinrich MC, et al. Heterogeneity of kinase inhibitor resistance mechanisms in GIST. J Pathol. 2008 Sep;216(1):64-74.
12. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, Blay JY, Rutkowski P, Gelderblom H, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):295-302.
13. Demetri G, Reichardt P, Kang Y-K, Blay J-Y, Joensuu H, Maki RG, et al. Randomized phase III trial of regorafenib in patients (pts) with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stromal tumor (GIST) progressing despite prior treatment with at least imatinib (IM) and sunitinib (SU): GRID trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA10008).
14. Kang Y-K, Ryu M-H, Ryoo B-Y, Kim HJ, Lee JJ, Yoo C, et al. Randomized phase III trial of imatinib (IM) rechallenge versus placebo (PL) in patients (pts) with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stromal tumor (GIST) after failure of at least both IM and sunitinib (SU): RIGHT study. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA10502).
15. A Randomised Trial of Imatinib Alternating With Regorafenib Compared to Imatinib Alone for the First Line Treatment of Advanced Gastrointestinal Stromal Tumour (GIST) (ALT GIST). Clinical- Trials.gov Identifier: NCT02365441. Disponible en: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT02365441.
16. van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, Kim DW, Bui-Nguyen B, Casali PG, et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2012 May 19;379(9829):1879-86.
17. Penel N, Mir O, Italiano A, Blay J-Y, Wallet J, Bertucci F, et al. Regorafenib (RE) in liposarcomas (LIPO), leiomyosarcomas (LMS), synovial sarcomas (SYN), and other types of soft-tissue sarcomas (OTS): Results of an international, double-blind, randomized, placebo (PL) controlled phase II trial. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 11003).
