Congreso WCGI – MANEJO DE LA FUNCIÓN RENAL EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO INMEDIATO
En la Conferencia Médica (WCGI), efectuada en la ciudad de Madrid, España, se hizo un énfasis en el: Manejo de la función renal en el paciente trasplantado hepático.
La insuficiencia renal es una complicación grave y frecuente en los pacientes con insuficiencia hepática avanzada y en los trasplantados hepáticos, como ya se ha comentado en el capítulo anterior. Por eso, esta patología puede denominarse insuficiencia renal asociada a la hepatopatía avanzada. Con la implantación del sistema MELD para la priorización de los candidatos a trasplante hepático, en el que la presencia de insuficiencia renal da una gran puntuación, los pacientes con patología renal tras el trasplante hepático se han incrementado de forma significativa.
La insuficiencia renal que se observa en los pacientes con trasplante hepático tiene gran trascendencia influyendo de forma muy importante en su morbi-mortalidad. Ésta puede aparecer antes del trasplante, durante o después del mismo (1).
Antes del trasplante, pueden observarse trastornos funcionales asociados a situaciones límites a las que estuvo expuesto el riñón, como los descensos en el volumen circulante efectivo y la vasoconstricción preglomerular, y trastornos estructurales establecidos como la nefropatía IgA, la glomerulonefritis membranoproliferativa, la nefroangioesclerosis, etc., con mayor o menor grado de insuficiencia renal crónica. En el momento del trasplante, la situación puede ser bastante complicada pues pueden presentarse disminuciones en el filtrado glomerular (FG) por variaciones hemodinámicas agudas, necrosis tubular y toxicidad aguda relacionadas con hipotensiones mantenidas, sepsis o el uso de fármacos nefrotóxicos como antibióticos o dosis elevadas de inhibidores de la calcineurina (ICN). Después del trasplante, los grandes problemas que pueden producir insuficiencia renal son la diabetes y la hipertensión post-trasplante, así como los trastornos hemodinámicos relacionados con los ICN (1).
ENFERMEDAD RENAL EN EL CANDIDATO A TRASPLANTE HEPÁTICO
La elevación de la creatinina plasmática suele ser el indicador más empleado en la práctica clínica para evaluar la función renal. Sin embargo, en el paciente con hepatopatía crónica avanzada, o en especial en el paciente cirrótico, la creatinina sérica suele estar disminuida y es un falso indicador de la función renal. En la actualidad se utilizan fórmulas para medir el filtrado glomerular, pero tampoco son precisas en estos pacientes, y tienden a sobreestimar la función renal (2). Los métodos más indicados para establecer el grado de disfunción renal en estos pacientes son los procedimientos isotópicos como la creatinina-Cr51, el iodotalamato, el cromo EDTA o el Tc99DTPA.El inconveniente es que estos métodos sólo están disponibles en centros que disponen de Unidades de Medicina Nuclear y no se pueden utilizar de forma repetida para el seguimiento del paciente en la práctica clínica diaria.
Resulta fundamental evaluar la disfunción renal en el paciente candidato a trasplante hepático, para lo cual es aconsejable la colaboración del nefrólogo y, ante la sospecha de cualquier lesión renal estructural, realizar un diagnóstico etiológico, si es posible, mediante biopsia renal. Como se mencionó anteriormente, pueden existir lesiones renales estructurales presentes desde antes del trasplante. Los posibles marcadores que hacen sospechar la presencia de enfermedad renal son la proteinuria, la hematuria, el aumento de la creatinina sérica o el descenso del filtrado glomerular. En ocasiones hay que recurrir a la biopsia renal por vía transyugular debido la coagulopatía asociada a la hepatopatía crónica, que contraindica el abordaje percutáneo del riñón. Como ejemplo, en una serie reciente de 60 biopsias renales transyugulares en pacientes en espera de trasplante hepático, el 50% de las biopsias resultaron normales; sin embargo, en el otro 50% se observaron lesiones debidas principalmente a nefropatías IgA y a diabetes, pero también a glomerulonefritis membrano proliferativas asociadas a virus C, y lesiones causadas por la hipertensión arterial(3). En la mayoría de los casos, las lesiones estructurales se pueden tolerar después del trasplante con un buen manejo nefrológico. En otras ocasiones, cuando el daño es más grave o avanzado es preferible realizar un trasplante combinado hígado-riñón.
¿TRASPLANTE HEPÁTICO AISLADO O COMBINADO HÍGADO-RIÑÓN?
Es básico establecer la causa de cualquier insuficiencia renal que aparece antes del trasplante hepático. La seguridad del daño estructural irreversible, que puede indicar el doble trasplante, la debe aportar, idealmente, la biopsia. El síndrome hepato-renal es reversible si el nuevo hígado tiene una buena función desde el primer momento. Confundir el daño estructural con el funcional, puede llevar erróneamente a realizar un doble trasplante.
Una enfermedad renal establecida antes del trasplante hepático puede evolucionar a una enfermedad renal crónica terminal (ERCT) que influye negativamente en la supervivencia a largo plazo del paciente y le obliga a iniciar diálisis y/o someterse a un trasplante renal posterior. Ruebner y cols. (4) midieron la función renal antes del trasplante hepático a casi 5000 pacientes. En aquellos que presentaban una filtración glomerular por debajo de 30 ml/min mantenida los tres meses previos al trasplante, más del 30% presentó al tercer año después del trasplante, una ERCT que requirió tratamiento renal sustitutivo. En aquellos casos en los que la función renal era fluctuante alrededor de 30 ml/min y además presentaban diabetes antes del trasplante, el 25% presentó ERCT al tercer año. Los autores del citado estudio entienden que en estas condiciones desfavorables de filtrados por debajo de 30 ml/min o filtrados alrededor de 30 ml/min y diabetes, debería hacerse un doble trasplante hígado riñón en lugar de sólo hepático. Desgraciadamente la escasez de órganos para trasplante no hace tan viable esta propuesta y en cualquier caso, estos pacientes con filtrados glomerulares comprometidos pre trasplante necesitan de una especial atención nefrológica en el seguimiento pos trasplante hepático.
El gold standard para determinar si debe hacerse o no un doble trasplante, sería valorar si hay una lesión renal estructural. Si la afectación estructural no es grave, el enfermo deberá someterse sólo al trasplante hepático.
Hay diferentes criterios y algoritmos consensuados en reuniones de expertos que tratan de definir los criterios de indicación del trasplante combinado hígado-riñón versus el trasplante hepático aislado en pacientes con enfermedad renal preexistente, tanto aguda como crónica. Una excelente revisión puede encontrarse en el estudio de Nadim MK y cols. (5) A nivel práctico se recomienda un algoritmo de decisiones. Estos algoritmos se presentan como orientativos, resultando más práctico hacer una evaluación nefrológica minuciosa, de cara a conocer la estructura y función del riñón y, en base a eso, decidir si se necesita o no un doble trasplante(7).
ENFERMEDAD RENAL PRECOZ EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
El trasplante hepático se ha convertido en una realidad terapéutica a partir del momento en el que aparecieron los ICN. Ya en 1982, Starzl y cols.(8) demostraron una mayor supervivencia del injerto en pacientes trasplantados y tratados con ciclosporina A, en comparación con aquellos tratados con azatioprina. En posteriores estudios de los años noventa este mismo grupo postuló que, dentro de los ICN, los mejores resultados se conseguían con tacrolimus. (9)
En el momento del trasplante hepático, las causas de fracaso renal agudo, descritas en el 8-78% de los casos, son:
• Trastorno funcional asociado a la hepatopatía avanzada (síndrome hepato-renal).
• Trastorno funcional asociado a la inestabilidad hemodinámica perioperatoria.
• Trastorno funcional asociado a la nefrotoxicidad por ICN.
• Desarrollo de necrosis tubular aguda tras los trastornos hemodinámicos o por la toxicidad de algunas drogas (antibióticos, antifúngicos, etc.).
Todo ello puede verse agravado por la presencia de daño estructural previo glomerular, vascular o intersticial. La mejor estrategia a seguir en el momento del trasplante hepático para asegurar una buena función renal, sería evitar la depleción de volumen, manteniendo una buena presión arterial media (mayor que 65 mmHg) (10). Debería añadirse volumen hasta CVP igual 8-10 mmHg o PCWP igual 15 mmHg; en caso de no respuesta [si CVP mayor que 10 mmHg y MAP menor que 65 mmHg pueden usarse vasopresores (noradrenalina)]. En los casos en los que la dosis de noradrenalina supere 0,2 ?g/kg/min, habría que considerar incorporar hidrocortisona (e.g. 200 mg/d).
Hay que destacar que ningún trabajo menciona la importancia de conseguir cuanto antes una buena función hepato celular. Sin embargo, cualquier fallo en la función hepática va a afectar la función renal.
En el estudio de Nadim y cols. (10) se evaluó a 283 pacientes con trasplante hepático según la función renal. Aquellos que presentaron síndrome hepato-renal, una vez que recibieron el hígado trasplantado evolucionaron igual de bien que aquellos que no presentaban necrosis tubular aguda (NTA). Por su parte, los pacientes con daño estructural por NTA, presentaban una mayor insuficiencia renal a lo largo del tiempo.
Por tanto, se presenta como esencial prevenir el fracaso renal agudo tras el trasplante hepático, a fin de garantizar una buena función renal y supervivencia del paciente a largo plazo. Una cirugía con la menor inestabilidad hemodinámica y la recuperación inmediata de la función hepato celular (en esto influye mucho la calidad del órgano) son factores clave para prevenir la insuficiencia renal en el período del peri trasplante hepático.
PAPEL DE TACROLIMUS EN EL POST-TRASPLANTE HEPÁTICO PRECOZ
Los esquemas de inmunosupresión de inicio basados en ICN, y en especial tacrolimus, se han mostrado fundamentales para el buen resultado del trasplante hepático. En este sentido, los niveles séricos de tacrolimus de los primeros 15 días resultan fundamentales e influyen directamente en los resultados a largo plazo. En un reciente y destacable estudio de Rodríguez-Perálvarez y cols. (11) realizado en 493 trasplantados hepáticos y seguido durante 7 años de media, se analizó la incidencia de rechazo del injerto hepático en función de los niveles de tacrolimus que recibieron como inmunosupresión primaria durante las dos primeras semanas del trasplante. Este estudio ha demostrado que niveles valle de tacrolimus entre 7-10 ng/ml se relacionan con una menor tasa de rechazo agudo (evaluado por biopsia de protocolo a la primera semana) y una mejor función renal a largo plazo. Niveles inferiores a 7 ng/ml se asocian con mayor tasa de rechazo moderado-severo y niveles superiores a 20 ng/ml no aportan ningún beneficio.
Aquellos pacientes que presentaron niveles entre 7 y 10 ng/ml fueron los que menos afectación de la función renal tuvieron. Respecto a la pérdida del injerto, niveles de tacrolimus por debajo de 7 ng/ml y entre 10-15 ng/ml fueron los que más se relacionaron con ello. Finalmente, por encima de 20 ng/ml, el riesgo de mortalidad global aumentó en un 67% y el riesgo de mortalidad asociada a infecciones, eventos cardiovasculares y cáncer, en un 200%.(11)
En un reciente metanálisis (12), se verificó que niveles valle reducidos de tacrolimus (menor 10 ng/ml) durante el primer mes del trasplante hepático, se asocian con menor disfunción renal al año del trasplante [RR igual 0,51 (0,38-0,69)], sin que tenga influencia en la tasa de rechazo agudo cuando se compara con niveles “convencionales” de tacrolimus (mayor que 10 ng/ml).
En estudios de seguimiento a un año se expone una asociación directa entre niveles de tacrolimus en el primer mes y la presencia de disfunción renal al año de trasplante (r igual 0,73; p igual 0,003). (12)
En el trasplante renal se describe un fenómeno similar en el uso racional de los ICN en el trasplante. El estudio SYMPHONY13, comparó diferentes pautas terapéuticas en el trasplante renal: ciclosporina a dosis estándar, micofenolato mofetil y corticoides, frente a inducción con daclizumab, micofenolato mofetil, y corticoides en combinación con ciclosporina a dosis bajas, tacrolimus a dosis bajas, o sirolimus a dosis bajas.Se observó que en combinación con micofenolato, niveles de tacrolimus entre 3 y 7 ng/ml se muestran más eficaces que otras combinaciones con ciclosporina o mTOR para prevenir el rechazo agudo y garantizar la mejor función renal a largo plazo.
Estos resultados llevan a concluir que el uso de tacrolimus en un rango entre 7 y 10 ng/ml en las primeras semanas del trasplante hepático, se asocia con una mejor función renal a largo plazo y una menor incidencia de rechazo hepático moderado-grave.
ENFERMEDAD RENAL EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO A LARGO PLAZO. NEFROTOXICIDAD POR ICN
La enfermedad renal es una complicación frecuente y grave en el transcurso del trasplante hepático. El riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica terminal (ERCT) es un 15% superior en la actualidad, con la aplicación de los criterios MELD, comparado con el de 2002, antes de su aplicación (14). La aparición de ERCT en el trasplante hepático además se relaciona directamente con una mayor mortalidad (HR igual 3,32, p menor 0,0001) (14).
En el estudio de La Mattina y cols. (15) se analizó la función renal en un total de 972 pacientes transcurrido un año del trasplante hepático. A los 20 años, el 18% de los pacientes desarrolló ERCT.
Los factores que pueden contribuir al desarrollo de enfermedad renal en el trasplante de órganos sólidos no renales son múltiples (16). Los principales factores de riesgo para desarrollar la ERCT son: La pertenencia a la etnia afroamericana, la necesidad de diálisis aguda, la presencia de enfermedad renal crónica desde el primer año posterior al trasplante, la presencia de hipercolesterolemia, diabetes e hipertensión, hepatitis C, niveles altos de creatinina en el momento del trasplante y menor albúmina, entre otros factores (14,15). En el estudio de Ojo y cols., (17) la aparición de ERCT en otros trasplantes de órganos sólidos también se relaciona con la hepatitis C, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, diabetes y el uso de ICN (en mayor medida con ciclosporinas que con tacrolimus).
En el trabajo de Ojo y cols. (17) se pretendía relacionar la insuficiencia renal con la toxicidad a largo plazo de los ICN. Se atribuyeron a estos fármacos todas las insuficiencias renales que aparecían en cualquier tipo de paciente trasplantado (riñón, corazón, pulmón, corazón-pulmón). Sin embargo, en cuanto al desarrollo de insuficiencia renal tras el trasplante hepático, se plantean los interrogantes de si se conocen las causas reales y si se trata de un fenómeno de novo o es heredado del pre- y peri-trasplante.
Este tipo de hallazgos fue igualmente corroborado por Kim y cols. (18), quienes encontraron toxicidad por ICN en el 16% de los 81 pacientes con trasplante hepático evaluados. La mayoría de ellos, el 42%, presentaba patología glomerular primaria.
La experiencia del Hospital 12 de Octubre muestra que sólo un 10% de los pacientes con trasplante hepático presenta lesiones posiblemente relacionadas a nefrotoxicidad por ICN. En esa misma línea, en un estudio realizado en el Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba por Rabasco y cols. mostró que, de 12 pacientes con trasplante hepático, sólo el 25% presentó nefrotoxicidad. En el resto, se observaron lesiones por glomerulopatía primaria (41,6%) y nefropatía diabética (50%), siendo la mayoría de las lesiones, nefroangiosclerosis leve, moderada o grave.Estos datos mostrados (no publicados), coinciden con las experiencias publicadas.
Debido a estos resultados, se puede afirmar que la HTA, la enfermedad glomerular y la diabetes son factores de riesgo importantes en el desarrollo de insuficiencia renal tras el trasplante hepático. En las series con biopsia, el diagnóstico de nefrotoxicidad por ICN no es el más prevalente. Con el fin de evitar la progresión de la insuficiencia renal a estadios más avanzados, resulta fundamental realizar un correcto seguimiento en la consulta nefrológica de los pacientes que presentan estos factores de riesgo.
Por todo lo expuesto, es esencial desmitificar el papel de los ICN como principal causa de insuficiencia renal tras el trasplante hepático. Los efectos renales de los ICN son, por una parte, la nefrotoxicidad aguda, por lo general dosis dependiente, reversible con la reducción de la dosis y causada por una vasoconstricción pre-glomerular y, por otra parte, la nefrotoxicidad crónica, que indica daño estructural. La magnitud y prevalencia de este último efecto secundario vienen siendo cuestionadas en los últimos años, dado que todas las lesiones que se habían descrito como patognomónicas de nefrotoxicidad crónica por un ICN (fibrosis en banda, hialinosis arteriolar, glomeruloesclerosis), pueden ser debidas a múltiples causas como hipertensión, edad avanzada, diabetes, infecciones urinarias, isquemias prolongadas, etc.
En el trabajo de El-Zoghby y cols. (19), se analizaron las causas de pérdida de los injertos renales de una cohorte de 1317 pacientes, seguida durante una media de 50 meses. Se observó que, de las 330 pérdidas de injerto (una vez descartados los 138 fallecidos con riñón funcionante y los 39 casos que nunca funcionaron), en las biopsias de los 153 trasplantes renales perdidos restantes sólo encontraron uno con el diagnóstico de nefrotoxicidad crónica por ICN. El estudio de Sellarés y cols. (20) en trasplante renal, se centró en determinar el diagnóstico exacto en 60 pacientes (de un total de 315 pacientes con biopsia) que presentaron pérdida del trasplante renal. Se puso de manifiesto que, lo que antiguamente se pensaba que venía causado por la toxicidad de los ICN a largo plazo, se trata en realidad de rechazos crónicos mediados por anticuerpos, en muchos casos debidos a incumplimientos del tratamiento.
En otro estudio en trasplante renal, llevado a cabo por Gaston y cols. (21), en el que se analizaron 173 biopsias renales de pacientes trasplantados, se observó que el 35% de ellas presentaron lesiones que coincidían con nefrotoxicidad crónica por ICN. Sin embargo, estos pacientes tenían una menor tasa de pérdida del injerto que aquellos sin este tipo de lesiones. Cuando se determinaron los anticuerpos anti HLA en suero y el C4d en el tejido renal, se detectó que las mayores pérdidas renales se concentraban justo en los pacientes con estas determinaciones positivas, independientemente de los cambios histológicos crónicos que presentaran.De acuerdo a estos datos los autores de este estudio estiman que el concepto de nefrotoxicidad crónica por ICN está exagerado, y muchos de estos cambios crónicos son en realidad fenómenos inmunológicos no reconocidos a tiempo.
Por tanto, en base a estas experiencias descritas en el trasplante renal, se puede concluir que las lesiones histológicas que definen la nefrotoxicidad por ICN son muy inespecíficas y en general pueden acompañar a otros procesos como, la edad, la isquemia prolongada, la HTA o la diabetes. Antes de establecer este diagnóstico histológico, es necesario descartar la presencia en el paciente trasplantado hepático de otras patologías, que puedan explicar estas lesiones.
PAUTAS INUMOSUPRESORAS “NEFROPROTECTORAS” EN TRASPLANTE HEPÁTICO: Minimización de ICN o conversión a otros inmunosupresores
Los intentos de prescindir precozmente de los ICN en el trasplante hepático, en general, no han tenido éxito.
Un estudio destacado en cuanto al efecto de la conversión de tacrolimus a everolimus sobre la función renal en el trasplante hepático, es el reciente estudio PROTECT (22): tras usar inducción con basiliximab e ICN de inicio, al mes se convertían a everolimus o continuaban con el ICN. Al año, la función renal fue similar en los dos grupos al evaluarse por Cockroft-Gault, y 7,8 ml/min mejor en el grupo de everolimus si se evaluaba por MDRD. Las tasas de rechazo, mortalidad o fallo de eficacia fueron similares entre ambos grupos, aunque el grupo de everolimus mostró mayor porcentaje de eventos adversos que obligaron a retirarse del estudio (29,7% vs. 13,7%): principalmente infecciones, leucopenia e hiperlipidemia.
En un importante y reciente estudio, realizado por De Simone y cols. (23) se intentó cambiar, de manera precoz, el tratamiento con tacrolimus por everolimus. Un primer grupo de pacientes recibió everolimus y eliminación de tacrolimus, un segundo grupo recibió everolimus y tacrolimus reducido, y un tercer grupo recibió sólo tacrolimus (grupo control).El grupo que quedó sólo con everolimus tuvo que ser interrumpido de forma prematura, debido a la alta incidencia de rechazo del injerto.
El hallazgo principal del estudio de De Simone y cols. (23) es que la función renal al año del trasplante fue superior en el grupo de EVE + TAC que en el grupo de TAC, con una diferencia de 8,5 ml/min/1,73 m2 cuando se utiliza la fórmula de MDRD4 para el cálculo del eGFR (tasa de filtrado glomerular ajustado). Sin embargo, en este estudio se utilizaron hasta cinco fórmulas diferentes para calcular el filtrado glomerular; cuando se hace un análisis detallado comparando los cambios de función renal medidos a nivel basal con los medidos al año del trasplante, los datos no son homogéneos e incluso difieren según las cinco fórmulas: si se tiene en cuenta la fórmula de Cockroft-Gault, en el grupo de TAC + EVE la función renal al año mejora (pasa de 87,3 ml/min basal a 93,9 ml/min al año), mientras que el grupo control con TAC también mejora, pasando de 81,1 a 82,3 ml/min a los 12 meses. Estos últimos hallazgos son muy similares a los descritos en el estudio PROTECT (22).
En este estudio de De Simone, además, el grupo de everolimus y eliminación de tacrolimus tuvo unos resultados peores que el grupo control con tacrolimus: el 24,2% de pacientes con everolimus y eliminación de tacrolimus presentó pérdida del injerto, rechazo o muerte (el objetivo primario) comparado con sólo el 9,7% del grupo control con tacrolimus (p mayor que 0,001). También tuvieron una mayor tasa de retirada por acontecimientos adversos (26% vs. 14%) y un mayor porcentaje de pacientes con proteinuria mayor que 0,5 gr/día (17,5% vs. 6,9%, p menor que 0,01) (23).
Otra alternativa en la inmunosupresión del trasplante hepático es la conversión de ICN a micofenolato, o bien su uso desde el inicio. Un excelente metanálisis de Goralczyk AD, y cols. (24) recoge la experiencia de dos ensayos con micofenolato de novo e ICN a bajas dosis25, 26 y 6 ensayos con conversión a micofenolato con minimización o retirada del ICN. El resumen principal del metanálisis concluye que la retirada del ICN con conversión a micofenolato mejora la función renal en pacientes con disfunción renal previa, pero a cambio de un incremento en la tasa de rechazo agudo y posiblemente de pérdida del injerto hepático cuando se retira el ICN (24).
En este sentido, en el estudio de Neuberger y cols.(25) se administró a tres grupos de pacientes en el momento del trasplante, tres tratamientos inmunosupresores diferentes: grupo A (tacrolimus a dosis estándar y corticoides); grupo B (micofenolato mofetil, tacrolimus a dosis reducida y corticoides); y grupo C (inducción con daclizumab, micofenolato mofetil, tacrolimus a dosis reducida retrasada hasta el quinto día posterior al trasplante y corticoides).Como cabía esperar, los niveles más altos de tacrolimus plasmático se observaron en el grupo A, que es el grupo estándar. Esto trajo como consecuencia una mayor reducción del filtrado glomerular. El grupo C fue el que presentó menor caída del filtrado glomerular.
Por otra parte, Boudjema y cols. (26) compararon pacientes trasplantados hepáticos que recibieron terapia estándar con tacrolimus (n igual 100) con niveles de más de 12 ng/ml en las primeras 6 semanas, con pacientes que recibieron terapia combinada con dosis bajas de tacrolimus y micofenolato (n igual 95) con niveles de menos de 10 ng/ml en las primeras 6 semanas y que posteriormente se fue reduciendo. El rechazo agudo, la insuficiencia renal, la HTA o la diabetes, fueron menores en el grupo de pacientes que recibió bajas dosis de tacrolimus y micofenolato que en el grupo que recibió la terapia estándar (30% vs. 46%, p menor que 0,024; y 24% vs. 42%, p menor que 0,004).
En el estudio retrospectivo TRY de Karie-Guigues y cols. (27) se evaluó la función renal a largo plazo (hasta 60 meses) en dos grupos de pacientes con trasplante hepático. Un grupo de 624 pacientes recibió un ICN; otro grupo, de 117 pacientes, recibió un ICN combinado con micofenolato mofetil. En ambos grupos, el ICN administrado fue ciclosporina o tacrolimus. Destacó en el estudio que, tras los 60 meses de tratamiento, el filtrado glomerular disminuyó en un 14,6% en el grupo que recibió terapia combinada frente a un 33,3% en el grupo que sólo recibió el ICN.
El metanálisis realizado por Rodríguez-Pelárvarez y cols. (12), revisó 32 estudios aleatorizados y 32 estudios observacionales.La hipótesis de partida fue que las concentraciones de tacrolimus tras el trasplante hepático son demasiado altas para el poco riesgo de rechazo agudo. Se observó que niveles mayores de 10 ng/ml en el primer mes, producen un mayor empeoramiento de la función renal sin influencia en el rechazo agudo. Por esta razón, los autores recomendaron niveles entre 6 y 10 ng/ml de fármaco durante el primer mes de tratamiento.
Wadei y cols. (28) realizaron una revisión retrospectiva de 102 pacientes con trasplante hepático tratados con ICN que, al desarrollar insuficiencia renal crónica, fueron convertidos a sirolimus. Destacó que, tras el tratamiento con sirolimus, apenas mejoraron el filtrado glomerular (44,3 más menos 20 vs. 40,8 más menos 16,7 ml/min/1,73m2, p igual 0,03) y los niveles de creatinina (1,8 más menos 0,7 vs. 1,9 más menos 0,8 mg/dl, p igual 0,25); sin embargo, la proteinuria se incrementó de forma significativa (382 vs. 72 mg/día, p igual 0,0001).
Por tanto, la experiencia acumulada indica que la presencia de un anticalcineurínico — y sobre todo tacrolimus— es fundamental para prevenir el rechazo agudo en el trasplante hepático. La combinación de tacrolimus con otros antiproliferativos o inhibidores de mTOR puede considerarse para reducir las dosis y niveles de tacrolimus, sobre todo en pacientes que presentan algún grado de insuficiencia renal y siempre que no se contribuya a un exceso de inmunosupresión. Cuando se considere la combinación de tacrolimus y un inhibidor de mTOR, habrá que valorar el desarrollo de proteinuria que puede acelerar la progresión de la insuficiencia renal.
CONCLUSIONES:
1. La incidencia de fracaso renal agudo y de enfermedad renal crónica en el trasplante hepático es elevada y tiene una influencia directa en los resultados a largo plazo.
2. La etiología de la enfermedad renal puede ser multifactorial: es fundamental establecer la causa de la insuficiencia renal previa al trasplante para indicar el trasplante simultáneo hígado-riñón o el hepático aislado.
3. La creatinina sérica y las fórmulas para calcular la filtración glomerular en la hepatopatía crónica (y en especial en cirróticos) no estiman adecuadamente la función renal.
4. Es esencial prevenir el fracaso renal agudo tras el trasplante hepático, a fin de garantizar una buena función renal y supervivencia del paciente a largo plazo.
5. La HTA, la enfermedad glomerular y la diabetes son factores de riesgo importantes en el desarrollo de insuficiencia renal tras el trasplante hepático.
6. El uso de los ICN en el post-trasplante hepático inmediato —y sobre todo tacrolimus— es básica para prevenir el rechazo agudo hepático. (10)
7. Niveles de tacrolimus ente 7-10 ng/ml en el primer mes post-trasplante se relacionan con una mejor evolución del injerto hepático y una mejor supervivencia de los trasplantados. (11)
8. Los ICN pueden producir nefrotoxicidad aguda y crónica. La nefrotoxicidad como causante de enfermedad renal crónica en el trasplante hepático está posiblemente sobredimensionada pues en las series con biopsias, el diagnóstico de nefrotoxicidad por ICN no es el más prevalente. Las lesiones histológicas que definen la nefrotoxicidad por ICN son muy inespecíficas y en general pueden acompañar a otros procesos (edad, isquemia prolongada, HTA o diabetes). (18)
9. La combinación de tacrolimus con otros antiproliferativos o inhibidores de mTOR puede considerarse para reducir la dosis de tacrolimus, sobre todo en pacientes que presentan algún grado de insuficiencia renal. (22,26)
10. La conversión de ICN a MMF en caso de disfunción renal crónica puede mejorar la función renal pero aumenta el riesgo de rechazo y de pérdida del injerto hepático. (24)
11. El uso de mTOR (sirolimus y everolimus) sin ICN de inicio, no ha mostrado beneficios sobre los esquemas con ICN. (23)
12. Se debe considerar el envío de los pacientes con trasplante hepático y con disfunción renal al nefrólogo para un correcto diagnóstico y seguimiento en la consulta nefrológica de los principales factores de riesgo (bajo aclaramiento, proteinuria, hematuria, diabetes, hipertensión arterial) y de la función renal.
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