CONGRESO WCGI – NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS PARA EL CÁNCER GÁSTRICO
En su versión N°17 del Congreso Mundial en Cáncer Gastrointestinal, organizado por la Sociedad Europea para la Medicina Oncológica (ESMO) y realizado en la ciudad de Barcelona, España, se revisaron las Estrategias terapéuticas futuras en el cáncer gastrointestinal.
El cáncer gástrico (CG) representa casi un millón de casos anuales en todo el mundo, y el cáncer de esófago (CE) aproximadamente la mitad de esa cifra.
El pronóstico es malo, sobre todo en la enfermedad metastásica, con una SG a los 2 años del 5% al 20% y una mediana de SG que en la mayoría de los ensayos clínicos ha sido menor a un año.
La quimioterapia prolonga la SG y preserva la calidad de vida, e incluso la mejora, en los pacientes que responden.
Los regímenes más usados son: un doblete de platino/ fluorouracilo, o tripletes con el agregado de un taxano (sobre todo docetaxel) o epirrubicina.
Sin embargo, a pesar de algunos avances recientes con la sustitución de cisplatino por oxaliplatino y la introducción de nuevas fluoropirimidinas, la mediana de SG del CG llegará a unos 11 meses en el mejor de los casos.
Una de las terapias más promisorias está dirigida contra HER2. Se sabe que del 15% al 20% de los casos de cáncer gastroesofágico son positivos para HER2, y la proporción es mayor en los tumores de la unión esofagogástrica y en los adenocarcinomas distales de esófago.
En los casos con HER2 positivos 2+ o 3+ por FISH o SISH, la mediana de SG pasó de 11.8 meses con quimioterapia sola a 16.0 meses con la adición de trastuzumab, y en los pacientes con tumores HER2 positivos 3+ la mediana de SG alcanzó 18 meses, lo que representó un gran avance.
La terapias anti-HER2 están siendo evaluadas en numerosos ensayos clínicos.
Como tratamiento de segunda línea el ensayo GATSBY compara paclitaxel solo versus la adición de trastuzumab unido al agente citotóxico emtansina (TDM-1) en 412 pacientes.
Como terapia de primera línea el ensayo JACOB compara capecitabina, cisplatino y trastuzumab con o sin la adición del bloqueador de HER2-3, pertuzumab; y el ensayo HELOISE compara dos dosis de trastuzumab agregadas a capecitabina-cisplatino. Se aguardan los resultados de estos estudios para 2016.
Como terapia neoadyuvante, el ensayo alemán PETRARCA compara el tratamiento con 5-fluorouracilo/leucovorina, oxaliplatino y docetaxel (FLOT) con o sin la adición de trastuzumab + pertuzumab, con un diseño de fases II/III y la SG como objetivo primario, y se espera que en algunos pacientes se pueda lograr la curación de la enfermedad.
Otra terapia dirigida promisoria está enfocada contra la vía de VEGF/VEGFR.
Dos ensayos clínicos de fase III demostraron la utilidad de las terapias dirigidas al bloqueo de VEGFR2 en el CG. En el ensayo RAINBOW, la combinación de ramucirumab + paclitaxel prolongó la mediana de SG a 9.6 meses, en comparación con 7.4 meses con placebo + paclitaxel como terapia de segunda línea en pacientes con CG (1), y en el ensayo REGARD ramucirumab también mejoró la SG como monoterapia.
La vía de c-MET se consideraba una de las más interesantes, pero lamentablemente dos grandes ensayos de fase III recientemente reportaron resultados negativos; aunque en el estudio MetGastric se observó una tendencia favorable en los casos altamente positivos para MET.
La inmunoterapia dirigida a la vía de PD-1/PD-L1 es muy promisoria en muchos tipos de cáncer, incluyendo el CG.
PD-L1 se expresa en, aproximadamente, el 40% de los casos de CG, especialmente en los tumores con histología de tipo intestinal.
En un estudio de cohorte de fase I (n es igual 39) se observó una tasa de respuesta del 22.2% con el anticuerpo anti- PD-1, pembrolizumab, en pacientes pre tratados y con CG avanzado; el 53.1% de los pacientes experimentó algún grado de reducción del tamaño tumoral que comenzó a una mediana de 8 semanas de tratamiento y duró una mediana de 40 semanas (2).
Aunque la mediana de SLP fue de solo 2 meses la curva mostró claramente que un grupo obtuvo un beneficio duradero.
Dentro de la vía del PTEN/PI3K/Akt, el PTEN se comporta como un gen supresor tumoral, cuya función principal es bloquear a PI3K.
Muchos tipos de cáncer, incluyendo el CG (mayor que 60%), tienen una actividad disminuida o ausente del PTEN o mutaciones/ amplificación de PI3KCA que llevan a la activación de la vía PI3K/Akt.
Ipatasertib es un inhibidor selectivo de Akt que está siendo comparado con placebo en el estudio JAGUAR, de fase II, agregado a mFOLFOX6 en pacientes con cáncer gastroesofágico avanzado, con la SLP como objetivo primario.
Otro aspecto en el que se debe progresar es el de la estadificación clínica de los pacientes.
Por ejemplo, dos casos clínicos reales, uno con un paciente con metástasis hepáticas masivas de cáncer gastroesofágico que murió dos semanas después de iniciar la quimioterapia; y el otro con una metástasis hepática única que sobrevivió luego de la quimioterapia y resección de la lesión. Ambos casos serían considerados T3N+M1 e incluidos en el mismo ensayo clínico.
En un intento por mejorar esta situación se iniciará próximamente en Alemania un ensayo clínico de fase III (Renaissance/FLOT5) en el que los pacientes con CG metastásico limitado recibirán 4 ciclos de quimioterapia de inducción FLOT; y luego, los pacientes que no progresen serán aleatoriamente asignados para resección del tumor primario y las metástasis seguida de quimioterapia, o solo quimioterapia como es práctica habitual actual.
En conclusión:
• Los recientes progresos de la quimioterapia han logrado regímenes más tolerables y convenientes para los pacientes.
• Han sido aprobadas dos terapias dirigidas:
–trastuzumab como tratamiento de primera línea para la enfermedad HER2-positiva;
–ramucirumab (anti-VEGFR2) como terapia de segunda línea.
• Muchas otras terapias dirigidas se encuentran en ensayos clínicos.
• Las nuevas drogas dirigidas y un manejo clínico más individualizado mejorarán los resultados de los pacientes con CG.
Referencias
1 Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, Oh S-C, Bodoky G, Shimada Y, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. Octubre de 2014; 15(11):1224-35.
2 Bang Y-J, Chung H-C, Shankaran V, Geva R, Catenacci DVT, Gupta S, et al. Relationship between PD-L1 expression and clinical outcomes in patients with advanced gastric cancer treated with the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab (MK-3475) in KEYNOTE-012. J Clin Oncol. 2015; 33(suppl):abstract 4001.
