En la edición N°17 del Congreso Mundial en Cáncer Gastrointestinal (WGCI), realizado en la ciudad de Valencia en España se discutió sobre: Pacientes diferentes y distintas necesidades: Adecuando el tratamiento para la supervivencia prolongada en el cáncer colorrectal metastásico.
La terapia actual del CCRm permite obtener una mediana de SG por encima de 40 meses con tratamiento anti-VEGF + triple quimioterapia en pacientes seleccionados.
El progreso futuro depende de definir subpoblaciones de pacientes que podrían beneficiarse con determinados tratamientos, tales como: los tumores que expresan HER2 o con elevada inestabilidad de microsatélites.
Las nuevas terapias, tales como: la próxima generación de agentes anti-VEGF, los anticuerpos anti-PD-L1/PD-1, los anticuerpos biespecíficos dirigidos contra células T, y los diversos antígenos tumorales, se encuentran en desarrollo y prometen mayores avances.
El ensayo HERACLES de fase II, abierto, de cohortes secuenciales, evalúa el tratamiento de pacientes con CCRm con sobreexpresión de HER2 con lapatinib + trastuzumab (cohorte A) y pertuzumab + trastuzumab (cohorte B).
El objetivo primario es la tasa de respuesta global, y el objetivo secundario la SLP.
Recientemente se reportaron los resultados de la cohorte A. Los pacientes incluidos fueron los sujetos con exón 2 de KRAS de tipo silvestre, de los cuales solo el 5.5% fue HER2+ (n es igual 27).
En esta población de pacientes refractarios al tratamiento —con quimioterapia basada en oxaliplatino e irinotecan, bevacizumab y anti-EGFR— el tratamiento con lapatinib + trastuzumab se asoció con una notable tasa de respuesta global del 34.7%, con una mediana de SLP de 5 meses (1).
También se observó una tendencia a una mayor respuesta en los casos con mayor expresión de HER2 (3+). Una nueva droga es el anticuerpo biespecífico vanucizumab, que posee dos sitios de unión distintos en sus porciones Fab, uno que, tal como bevacizumab, se liga a VEGF-A; y el otro a angiopoyetina 2, otro mediador de la vía angiogénica.
El ensayo McCAVE, de fase II, compara bevacizumab versus vanucizumab agregados a mFOLFOX6 como terapia de primera línea del CCRm.
La respuesta inmune antitumoral requiere: i) la liberación, espontánea o inducida por la quimioterapia; ii) antígenos tumorales; iii) la presentación de los antígenos a células T por células dendríticas; iv) la activación de las células T y su tráfico hasta el tumor; vi) la infiltración del tumor; vii) el reconocimiento y la eliminación de las células tumorales por las células T.
Los agentes anti-PD-1/PD-L1 ejercen sus efectos favoreciendo el primado, la activación y la función citotóxica de las células T.
Por otra parte, los agentes anti-VEGF pueden tener un efecto sinérgico con los anti-PD-1/PD-L1 estimulando la infiltración del tumor por las células T.
Numerosos estudios completados y en curso evalúan la combinación de agentes inmuno terapéuticos (anti-PD-1/ PD-L1 y anti-CTLA-4) con quimioterapia o agentes dirigidos.
Los resultados recientemente presentados muestran una actividad notable del anticuerpo anti-PD-1, pembrolizumab, en un pequeño número de pacientes con CCR con déficit de reparación de discordancias, con tasas de respuesta del orden del 60% y prolongación sostenida de la SLP y la SG, pero no en sujetos sin dicho déficit (2).
Se encontraron resultados similares en otros tipos de tumores. A pesar del escaso número de pacientes estos resultados son muy promisorios.
Un ensayo de fase Ib evaluó la combinación de atezolizumab (anti-PD-L1) con bevacizumab con o sin FOLFOX en pacientes con CCRm.
La tasa de respuesta global con la combinación de atezolizumab + bevacizumab fue muy baja (7%), pero aumentó marcadamente cuando se agregó quimioterapia (40% – 48%).
El ensayo NSABP C-08 evaluó bevacizumab + mFOLFOX6 como terapia adyuvante, y tuvo resultado negativo con respecto a la prolongación de la supervivencia libre de enfermedad.
Un subanálisis encontró que el grupo de pacientes con tumores con déficit de reparación de discordancias tratado con bevacizumab + mFOLFOX6 (n es igual 128) tuvo una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor (HR es igual 0.52; p es igual 0.03), en comparación con la quimioterapia sola (n es igual 124) (3).
Este hallazgo brinda sustento adicional al estudio de bevacizumab en combinación con los agentes anti-PD-1/ PD-L1 en esta población.
El ensayo MoTriColor, de fase II, compara justamente atezolizumab + bevacizumab versus atezolizumab solo en pacientes con CCRm con alta inestabilidad de microsatélites.
Los anticuerpos biespecíficos anti-células T son agentes muy potentes que llevan a la muerte mediada por células de las células tumorales. Estos anticuerpos poseen sitios de unión que se ligan con alta afinidad a diversos antígenos tumorales, y otros que se unen al CD3 en las células T.
De este modo, los anticuerpos inducen la activación a través del CD3 de las células T, que proliferan y matan las células que expresan el antígeno tumoral.
Un anticuerpo biespecífico dirigido contra el antígeno CEA (antígeno carcinoembrionario) expresado por el CCR ha demostrado poder para reducir el tamaño tumoral y aumentar la infiltración del tumor por células T en un modelo de xenotrasplante, y se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase I.
El ensayo MODUL contempla una fase de inducción con FOLFOX + bevacizumab, o FOLFOX + bevacizumab seguida de fluorouracilo/leucovorina + bevacizumab en pacientes con CCRm.
Los pacientes que responden se dividen en dos cohortes de terapia de mantenimiento y definida según los biomarcadores.
La cohorte 1 incluye los pacientes con mutaciones del BRAF, que son aleatoriamente asignados a fluoropirimidina + cetuximab + vemurafenib o fluoropirimidina + bevacizumab.
La cohorte 2 incluye a los pacientes sin biomarcadores definidos, que son aleatoriamente asignados para recibir fluoropirimidina + bevacizumab + atezolizumab o fluoropirimidina + bevacizumab.
Está en discusión la inclusión de una tercera cohorte con pacientes con sobreexpresión de HER2 que recibirían mantenimiento con trastuzumab + pertuzumab.
En síntesis, los nuevos horizontes en el cáncer gastrointestinal se basan en:
• Orientar el tratamiento a ciertos subgrupos específicos de pacientes:
– CCRm con HER2 amplificado;
– alta inestabilidad de microsatélites.
• Bloqueo dual de la angiogénesis:
– anti-Ang2/VEGF.
• Terapias dirigidas al sistema inmune: – anti-VEGF; – anti-PD-L1/PD-1
– anticuerpos biespecíficos anti-células T.
Referencias
1 Siena S, Sartore-Bianchi A, Lonardi S, Trusolino L, Martino C, Bencardino K, et al. Trastuzumab and lapatinib in HER2- amplified metastatic colorectal cancer patients (mCRC): The HERACLES trial. J Clin Oncol. 2015; 33(suppl): abstract 3508.
2 Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett B, Kemberling H, Eyring A, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency. J Clin Oncol. 2015; 33(suppl):abstract LBA100.
3 Pogue-Geile K, Yothers G, Taniyama Y, Tanaka N, Gavin P, Colangelo L, et al. Defective mismatch repair and benefit from bevacizumab for colon cancer: findings from NSABP C-08. J Natl Cancer Inst. 3 de julio de 2013; 105(13):989-92.
