CONGRESO WCGI – NUEVOS HORIZONTES EN EL CÁNCER GASTROINTESTINAL
En el Congreso Mundial de Cáncer Gastrointestinal (WCGI) y realizado en la ciudad de Barcelona, España, destacó al conferencia: Adecuando el tratamiento para la supervivencia prolongada en el cáncer colorrectal metastásico: Estrategias terapéuticas futuras en el cáncer gastrointestinal.
La terapia actual del CCRm permite obtener una mediana de SG por encima de 40 meses con tratamiento anti-VEGF + triple quimioterapia en pacientes seleccionados.
El progreso futuro depende de definir subpoblaciones de pacientes que podrían beneficiarse con determinados tratamientos, tales como: los tumores que expresan HER2 o con elevada inestabilidad de microsatélites.
Las nuevas terapias, tales como: la próxima generación de agentes anti-VEGF, los anticuerpos anti-PD-L1/PD-1, los anticuerpos biespecíficos dirigidos contra células T, y los diversos antígenos tumorales, se encuentran en desarrollo y prometen mayores avances.
El ensayo HERACLES de fase II, abierto, de cohortes secuenciales, evalúa el tratamiento de pacientes con CCRm con sobreexpresión de HER2 con lapatinib + trastuzumab (cohorte A) y pertuzumab + trastuzumab (cohorte B).
El objetivo primario es la tasa de respuesta global, y el objetivo secundario la SLP.
Recientemente se reportaron los resultados de la cohorte A. Los pacientes incluidos fueron los sujetos con exón 2 de KRAS de tipo silvestre, de los cuales solo el 5.5% fue HER2+ (n es igual 27).
En esta población de pacientes refractarios al tratamiento —con quimioterapia basada en oxaliplatino e irinotecan, bevacizumab y anti-EGFR— el tratamiento con lapatinib + trastuzumab se asoció con una notable tasa de respuesta global del 34.7%, con una mediana de SLP de 5 meses (1).
También se observó una tendencia a una mayor respuesta en los casos con mayor expresión de HER2 (3+). Una nueva droga es el anticuerpo biespecífico vanucizumab, que posee dos sitios de unión distintos en sus porciones Fab, uno que, tal como bevacizumab, se liga a VEGF-A; y el otro a angiopoyetina 2, otro mediador de la vía angiogénica.
El ensayo McCAVE, de fase II, compara bevacizumab versus vanucizumab agregados a mFOLFOX6 como terapia de primera línea del CCRm.
La respuesta inmune antitumoral requiere: i) la liberación, espontánea o inducida por la quimioterapia; ii) antígenos tumorales; iii) la presentación de los antígenos a células T por células dendríticas; iv) la activación de las células T y su tráfico hasta el tumor; vi) la infiltración del tumor; vii) el reconocimiento y la eliminación de las células tumorales por las células T.
Los agentes anti-PD-1/PD-L1 ejercen sus efectos favoreciendo el primado, la activación y la función citotóxica de las células T.
Por otra parte, los agentes anti-VEGF pueden tener un efecto sinérgico con los anti-PD-1/PD-L1 estimulando la infiltración del tumor por las células T.
Numerosos estudios completados y en curso evalúan la combinación de agentes inmunoterapéuticos (anti-PD-1/ PD-L1 y anti-CTLA-4) con quimioterapia o agentes dirigidos.
Los resultados recientemente presentados muestran una actividad notable del anticuerpo anti-PD-1, pembrolizumab, en un pequeño número de pacientes con CCR con déficit de reparación de discordancias, con tasas de respuesta del orden del 60% y prolongación sostenida de la SLP y la SG, pero no en sujetos sin dicho déficit (2).
Se encontraron resultados similares en otros tipos de tumores. A pesar del escaso número de pacientes estos resultados son muy promisorios.
Un ensayo de fase Ib evaluó la combinación de atezolizumab (anti-PD-L1) con bevacizumab con o sin FOLFOX en pacientes con CCRm.
La tasa de respuesta global con la combinación de atezolizumab + bevacizumab fue muy baja (7%), pero aumentó marcadamente cuando se agregó quimioterapia (40% – 48%).
El ensayo NSABP C-08 evaluó bevacizumab + mFOLFOX6 como terapia adyuvante, y tuvo resultado negativo con respecto a la prolongación de la supervivencia libre de enfermedad.
Un subanálisis encontró que el grupo de pacientes con tumores con déficit de reparación de discordancias tratado con bevacizumab + mFOLFOX6 (n es igual 128) tuvo una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor (HR es igual 0.52; p es igual 0.03), en comparación con la quimioterapia sola (n es igual 124) (3).
Este hallazgo brinda sustento adicional al estudio de bevacizumab en combinación con los agentes anti-PD-1/ PD-L1 en esta población.
El ensayo MoTriColor, de fase II, compara justamente atezolizumab + bevacizumab versus atezolizumab solo en pacientes con CCRm con alta inestabilidad de microsatélites.
Los anticuerpos biespecíficos anti-células T son agentes muy potentes que llevan a la muerte mediada por células de las células tumorales. Estos anticuerpos poseen sitios de unión que se ligan con alta afinidad a diversos antígenos tumorales, y otros que se unen al CD3 en las células T.
De este modo, los anticuerpos inducen la activación a través del CD3 de las células T, que proliferan y matan las células que expresan el antígeno tumoral.
Un anticuerpo biespecífico dirigido contra el antígeno CEA (antígeno carcinoembrionario) expresado por el CCR ha demostrado poder para reducir el tamaño tumoral y aumentar la infiltración del tumor por células T en un modelo de xenotrasplante, y se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase I.
El ensayo MODUL contempla una fase de inducción con FOLFOX + bevacizumab, o FOLFOX + bevacizumab seguida de fluorouracilo/leucovorina + bevacizumab en pacientes con CCRm.
Los pacientes que responden se dividen en dos cohortes de terapia de mantenimiento y definida según los biomarcadores.
La cohorte 1 incluye los pacientes con mutaciones del BRAF, que son aleatoriamente asignados a fluoropirimidina + cetuximab + vemurafenib o fluoropirimidina + bevacizumab.
La cohorte 2 incluye a los pacientes sin biomarcadores definidos, que son aleatoriamente asignados para recibir fluoropirimidina + bevacizumab + atezolizumab o fluoropirimidina + bevacizumab.
Está en discusión la inclusión de una tercera cohorte con pacientes con sobreexpresión de HER2 que recibirían mantenimiento con trastuzumab + pertuzumab.
En síntesis, los nuevos horizontes en el cáncer gastrointestinal se basan en:
• Orientar el tratamiento a ciertos subgrupos específicos de pacientes:
– CCRm con HER2 amplificado;
– alta inestabilidad de microsatélites.
• Bloqueo dual de la angiogénesis:
– anti-Ang2/VEGF.
• Terapias dirigidas al sistema inmune:
– anti-VEGF;
– anti-PD-L1/PD-1
– anticuerpos biespecíficos anti-células T.
Referencias
1 Siena S, Sartore-Bianchi A, Lonardi S, Trusolino L, Martino C, Bencardino K, et al. Trastuzumab and lapatinib in HER2- amplified metastatic colorectal cancer patients (mCRC): The HERACLES trial. J Clin Oncol. 2015;33(suppl):abstract 3508.
2 Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett B, Kemberling H, Eyring A, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency. J Clin Oncol. 2015;33(suppl):abstract LBA100.
3 Pogue-Geile K, Yothers G, Taniyama Y, Tanaka N, Gavin P, Colangelo L, et al. Defective mismatch repair and benefit from bevacizumab for colon cancer: findings from NSABP C-08. J Natl Cancer Inst. 3 de julio de 2013;105(13):989-92.
