CONGRESO WCGI – UNA MIRADA MÁS CERCANA AL TRATAMIENTO DE TERCERA LÍNEA DEL CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO
Durante el Congreso Mundial de Cáncer Gatrointestinal, organizado por la Sociedad Europea para la Medicina Oncológica (ESMO), realizado en la ciudad de Barcelona, España, destacó la ponencia: Una mirada más cercana al tratamiento de tercera línea del cáncer colorrectal metastásico.
El tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico se inició con la quimioterapia con 5-fluorouracilo y leucovorina a la que luego se agregaron otros agentes citotóxicos usados en combinación; posteriormente se agregó la terapia adyuvante con FOLFOX.
Al disponerse de quimioterapia combinada se presentó la posibilidad de utilizar la quimioterapia como tratamiento de segunda línea, a diferencia de la situación anterior —cuando solo se disponía de 5-fluorouracilo—, ya que era evidente que la monoterapia no podía funcionar a través de varias líneas terapéuticas.
La primera droga citotóxica disponible para terapia de segunda línea fue irinotecan, y rápidamente se demostró que FOLFOX y FOLFIRI eran opciones eficaces, y que la secuencia FOLFOX FOLFIRI era muy buena.
Posteriormente se agregaron los agentes biológicos a la quimioterapia, no solo como tratamiento de primera línea, sino también como terapia de segunda línea, e incluso posteriores.
Más recientemente las guías incorporaron el concepto de que el uso secuencial de las 3 clases de drogas disponibles para quimioterapia citotóxica permite lograr la supervivencia más prolongada, pero sin especificar cuál secuencia sería la más adecuada.
Más adelante se agregó el agente biológico aflibercept combinado con quimioterapia como alternativa de segunda línea (aflibercept fue el primer agente desarrollado específicamente para uso como terapia de segunda línea).
Hace 2 o 3 años se agregó regorafenib al arsenal terapéutico considerándolo una opción estándar para pacientes previamente tratados, con buen estado general y función orgánica adecuada.
Regorafenib fue específicamente desarrollado como terapia de tercera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que ya hayan recibido quimioterapia combinada.
Actualmente, entre el 50% y el 70% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico recibe terapia de segunda línea, y solo una minoría, 30% al 50%, terapia de tercera línea.
Prolongar la supervivencia es un objetivo común a todas las líneas de tratamiento del cáncer colorrectal; pero otras metas, como la cura o la respuesta tumoral, están más restringidas a las primeras líneas de terapia.
Los principales objetivos de la terapia de tercera línea son: lograr un control durable de la enfermedad manteniendo al paciente sin síntomas, con buena calidad de vida y sin demasiada toxicidad. En este contexto es importante comunicar al paciente cuáles son las expectativas realistas.
Los anticuerpos monoclonales anti-EGFR cetuximab y panitumumab están aprobados en monoterapia como tratamiento de tercera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no hayan recibido esas drogas (dependiendo del estado de mutación del tumor).
Para esa indicación TAS-102 está disponible en Japón, pero regorafenib es la única droga aprobada en prácticamente todo el mundo como terapia de tercera línea del cáncer colorrectal metastásico, y también como tratamiento de tercera línea de los tumores gastrointestinales del estroma (GastroIntestinal Stromal Tumors [GIST]).
En la decisión sobre la terapia de primera línea más adecuada para un paciente con cáncer colorrectal metastásico influyen numerosos factores, tales como: i) el objetivo del tratamiento; ii) los factores relacionados con la enfermedad; iii) la presencia de biomarcadores; iv) la toxicidad esperada.
Todos esos factores también intervienen en la decisión sobre la terapia de tercera línea, pero con la diferencia de que en ese punto se cuenta con mucha más información.
La importancia de la toxicidad del tratamiento aumenta progresivamente con cada línea terapéutica, y se debe tener en cuenta la respuesta previa si el tumor ha sido refractario a algún agente o régimen previos, además de las manifestaciones de toxicidad que experimentó el paciente.
La supervivencia global de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico ha mejorado marcadamente a través de los años. Esta mejoría, al menos en los años más recientes, ha sido esencialmente independiente de la mejora de la supervivencia global con la terapia de primera línea que no ha cambiado mucho con la doble quimioterapia más menos un anticuerpo monoclonal.
El tiempo hasta la progresión, que mide la eficacia de la terapia de primera línea, no ha cambiado en los últimos años; mientras que la supervivencia global sí lo ha hecho; lo que indica la importancia del tratamiento luego de la progresión con la terapia de primera línea.
También avala ese concepto la observación de que la probabilidad de mayor supervivencia aumenta con el número de líneas de tratamiento que reciban los pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
El tratamiento del cáncer colorrectal metastásico no consiste simplemente en la utilización de una línea de tratamiento tras otra.
Es muy poco frecuente que un paciente tenga tratamiento de primera línea, progrese y pase inmediatamente a terapia de segunda línea, progrese y enseguida reciba terapia de tercera línea.
Puede haber un período muy largo después de la terapia de primera línea durante el cual el paciente no requiera tratamiento, pero si el tumor recidiva finalmente se necesitará tratamiento de segunda línea.
El tratamiento de segunda línea también se puede demorar por interrupciones, planeadas o no, durante la administración del tratamiento de primera línea.
También es posible reintroducir el tratamiento de primera línea después de la progresión con la terapia de segunda línea, o incluso reintroducir el tratamiento de primera línea antes de la progresión con la terapia de segunda línea.
Reintroducción no es lo mismo que redesafío.
Reintroducción implica que el paciente no haya sufrido progresión del tumor durante la terapia, que fuese interrumpida porque el tratamiento tenía una duración determinada (por ejemplo, la terapia adyuvante) o para reducir, o incluso prevenir, efectos adversos (por ejemplo, neuropatía por oxaliplatino).
En cambio, en el redesafío, el tumor ha demostrado previamente ser resistente al régimen/agente que se vuelve a usar en una línea terapéutica posterior.
Los tumores sólidos no están compuestos de un solo clon celular, sino por múltiples clones distintos, y durante el tratamiento se produce selección clonal.
Durante la primera línea de tratamiento se reduce o elimina un clon determinado, pero otro clon resistente retoma el crecimiento y justifica el cambio a otra terapia de segunda línea.
Es posible que durante el tratamiento de segunda línea el clon sensible a la terapia de primera línea vuelva a crecer y brinde la oportunidad de volver a redesafiarlo con la terapia de primera línea.
No obstante, esa posibilidad teórica puede que no sea clínicamente relevante y que se deba utilizar un tercer tratamiento como terapia de tercera línea.
El beneficio relativo de supervivencia global que se obtiene con la terapia de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico —Hazard Ratio [HR] de 0.75 a 0.85; aumento de la mediana entre 1.4 y 2.1 meses— es aproximadamente el mismo, o incluso mayor, que el logrado con la terapia de primera línea —HR de 0.80 a 0.89; aumento de la mediana entre 1.4 y 4.2 meses—, aunque el beneficio absoluto, reflejado por la mejoría de la mediana de supervivencia, sea algo menor.
Con la terapia de tercera línea el beneficio relativo de supervivencia global será incluso mayor (HR de 0.55 a 0.77), y equivalante a un incremento del 23% al 45%, aunque el beneficio absoluto sea comparable al obtenido con terapia de segunda línea (aumento de la mediana de supervivencia entre 1.4 y 2.5 meses), y clínicamente relevante.
Regorafenib tiene diferentes mecanismos de acción, tal como la antiangiogénesis, uno de los mecanismos clave en el cáncer colorrectal metastásico que funciona como terapia de primera y segunda línea, y es altamente improbable que el tumor sea completamente resistente a la antiangiogénesis al momento del tratamiento de tercera línea.
Los agentes biológicos antiangiogénicos bloquean distintos agonistas de receptores de VEGF (VEGFR), tal como los casos de bevacizumab y aflibercept; mientras que ramucirumab bloquea VEGFR2.
En cambio, regorafenib actúa a nivel intracelular inhibiendo múltiples quinasas involucradas, no solo en la angiogénesis relacionada con el cáncer colorrectal sino también en la oncogénesis y en el microambiente tumoral.
Ya se ha mencionado que la tasa de respuesta es un objetivo importante de la terapia de primera línea, mientras que con la terapia de tercera línea es improbable que los pacientes experimenten una reducción masiva de la carga tumoral, pero pueden vivir más si se logra estabilizar la enfermedad.
Las tasas de respuesta global (respuesta completa + respuesta parcial) con la terapia de primera línea con quimioterapia + un anticuerpo monoclonal son del orden del 40% al 60%, y se reducen con la terapia de segunda línea al 10%–35%; mientras que son excepcionales con la terapia de tercera línea. En cambio, la tasa de estabilización de la enfermedad se mantiene más o menos constante en respuesta a las terapias de primera, segunda y tercera línea.
En dos ensayos clínicos de fase III en pacientes con cáncer colorrectal metastásico regorafenib mostró poder para controlar la enfermedad.
En el estudio CORRECT prácticamente no se observaron respuestas tumorales; mientras que la tasa de estabilización de la enfermedad con regorafenib, del 40%, fue significativamente mayor que la de placebo (1).
En el ensayo CONCUR, los pacientes también previamente tratados —pero que recibieron regorafenib más precozmente— exhibieron una tasa de respuesta de solo el 4%, pero la tasa de estabilización de la enfermedad fue aún mayor que la obtenida en el estudio anterior, del 47%, también significativamente superior a la de placebo (2).
Con respecto a la supervivencia global, en el manejo CORRECT la estabilización de la enfermedad con regorafenib —en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían recibido múltiples líneas de tratamiento previo— condujo al 23% de reducción del riesgo de muerte (el objetivo primario), en comparación con placebo (HR es igual 0.77; IC 95%, 0.64–0.94; p es igual 0.0052) (1).
En el ensayo CONCUR los pacientes no habían recibido tanto tratamiento previo como en CORRECT, el riesgo de muerte —el objetivo primario— se redujo 45%, en comparación con placebo (HR es igual 0.550; IC 95%, 0.395–0.765; p es igual 0.0002) (2).
Sobre la base de esos resultados regorafenib fue incorporado dentro del algoritmo terapéutico de las guías para la práctica clínica de la European Society for Medical Oncology (ESMO) como terapia estándar de tercera línea del cáncer colorrectal metastásico (3).
Para obtener el beneficio los pacientes tienen que poder acceder al tratamiento y cumplirlo adecuadamente.
Se ha demostrado que la adherencia al tratamiento según las guías terapéuticas mejoró el pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal (4).
La siguiente cuestión es cómo proceder después que el paciente con cáncer colorrectal metastásico haya recibido regorafenib como tratamiento de tercera línea.
Un estudio observacional basado en cohortes de pacientes de tres centros de Estados Unidos mostró la factibilidad tanto de terapia estándar —después de regorafenib de tercera línea— como de enrolamiento en un ensayo clínico.
En ese estudio, sobre un total de 173 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron regorafenib, 11 (6%) continuaron con la droga, 98 (57%) no recibieron más tratamiento, y 64 (37%) recibieron terapia post-regorafenib (33 con tratamiento estándar y 31 fueron enrolados en ensayos clínicos).
De los 33 pacientes que recibieron quimioterapia estándar luego de regorafenib, en 8 casos (24%) se trató de reintroducción (tratamiento previamente discontinuado sin enfermedad progresiva definitiva), en 4 casos (12%) fue de redesafío (tratamiento previamente discontinuado por progresión de la enfermedad), y en 8 casos (24%) de un nuevo tratamiento sin exposición previa.
En 11 pacientes (33%) se observó enfermedad progresiva, 2 (6%) no fueron evaluables y 20 (61%) exhibieron una respuesta objetiva o enfermedad estable. La supervivencia global luego de discontinuar regorafenib fue del 52% a los 6 meses y del 27% al año (5).
A pesar del número relativamente pequeño de pacientes y de tratarse de un estudio observacional estos datos demuestran la factibilidad de la reintroducción, o incluso del redesafío, con tratamientos previos luego del uso de regorafenib en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
Regorafenib también está aprobado para terapia de tercera línea de los tumores gastrointestinales del estroma (6).
A diferencia del cáncer colorrectal —en el que están involucradas múltiples quinasas que participan de distintas vías de transmisión de señales— los tumores del estroma gastrointestinal son adictos a muy pocos oncogenes; son bien conocidas las mutaciones de KIT y PDGFRa.
Imatinib bloquea muy selectivamente esos oncogenes, que son responsables de la progresión de estos tumores.
Pero luego de la progresión de los tumores gastrointestinales del estroma durante la terapia con imatinib es preciso ampliar el espectro de inhibición de las quinasas.
Sunitinib es un inhibidor de múltiples quinasas que está indicado como terapia de segunda línea de los tumores gastrointestinales del estroma.
Regorafenib —que tiene un espectro de inhibición de quinasas aún más amplio que sunitinib— está indicado como terapia de tercera línea.
En el ensayo GRID regorafenib mostró poder para mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión (el objetivo prmario), en comparación con placebo, en pacientes con tumores gastrointestinales del estroma que previamente habían progresado con el tratamiento con imatinib y sunitinib (7).
En conclusión:
• Es posible obtener un beneficio de supervivencia clínicamente relevante con el tratamiento de tercera línea del cáncer avanzado.
• Regorafenib ha establecido un nuevo estándar como tratamiento de tercera línea tanto del cáncer colorrectal metastásico como de los tumores metastásicos del estroma gastrointestinal.
• La selección de los pacientes para tratamiento de tercera línea, o posterior, es la clave del éxito terapéutico.
• La enfermedad estable es un objetivo terapéutico realista y significativo más allá de la segunda línea de tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.
• Tanto en el cáncer colorrectal metastásico como en los tumores avanzados del estroma gastrointestinal las guías vigentes de la ESMO respaldan el uso basado en la evidencia de regorafenib como terapia de tercera línea.
• El retratamiento u otras alternativas terapéuticas (por ejemplo, ensayos clínicos) pueden ser considerados después de haberse agotado los agentes con un demostrado beneficio de supervivencia.
Referencias
1 Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):303-12.
2 Li J, Qin S, Xu R, Yau TCC, Ma B, Pan H, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(6):619-29.
3 Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:iii1-9.
4 Hines RB, Barrett A, Twumasi-Ankrah P, Broccoli D, Engelman KK, Baranda J, et al. Predictors of guideline treatment nonadherence and the impact on survival in patients with colorectal cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(1):51-60.
5 Kidd MT, Wilcox RE, Rogers J, Eng C, Saadat S, Lenz H-J, et al. Efficacy of chemotherapy after treatment with regorafenib in metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2015;33(Suppl 3):abstract 678.
6 Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:iii21-6.
7 Demetri GD, Reichardt P, Kang Y-K, Blay J-Y, Rutkowski P, Gelderblom H, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):295-302.
