CONGRESO WCGIC – EXPONIENDO LOS FACTORES QUE DEBEN INFLUIR SOBRE LA OPCIÓN TERAPÉUTICA DE PRIMERA LÍNEA
En el Congreso Mundial en Cáncer Gastrointestinal (WCGIC), organizado por la Sociedad Europea para Medicina Oncológica (ESMO) y realizado en la ciudad de Barcelona, España, se destacó la ponencia, Cazadores de mitos en el cáncer colorrectal metastásico: Separando los hechos de la ficción.
Es obvia la relevancia de cetuximab para pacientes jóvenes, sintomáticos, con enfermedad limitada al hígado, que podría ser resecable, y que requiera una rápida reducción del volumen tumoral.
Pero cuando la paciente es una abuela de 80 años, asintomática, con CCRm con metástasis diseminadas irresecables, la cuestión es más compleja.
En primer lugar, se debe reconocer que existen sesgos impuestos inevitables que deben ser considerados para poder ofrecer a los pacientes las opciones terapéuticas de manera honesta.
Las consideraciones que deben guiar la selección de la terapia de primera línea son: i) la potencial resecabilidad; ii) la reducción del tamaño tumoral; iii) la prevención de la progresión tumoral; iv) el mantenimiento de la calidad de vida; para, en última instancia, prolongar la vida.
La jerarquía tradicional de los factores relacionados con el tumor que intervienen en la toma de decisiones acerca de la “intensidad” del tratamiento consiste en considerar la posibilidad de que el tumor se convierta en resecable (incluso habrá posibilidades de cura), la presencia de síntomas relacionados con el tumor, y si el tumor es voluminoso o tiene un comportamiento agresivo. En caso afirmativo está indicado el tratamiento intensivo, en caso negativo se opta por un tratamiento menos intenso.
Pero estas son solo guías, consensos y opiniones de expertos que no han sido prospectivamente puestas a prueba; aunque forman un esquema básico que debe considerarse, pero siempre como una guía relativa para cada caso individual puesta en el contexto de la evidencia generada a partir de múltiples ensayos clínicos.
En algunos casos, la evidencia es muy consistente. Tal como se ha mencionado, todos los datos muestran que la terapia intensiva fue más efectiva cuando se empleó como primera línea de tratamiento porque la proporción de pacientes que la recibieron era mayor, así como la magnitud del efecto obtenido en los pacientes individuales.
Los ensayos clínicos en pacientes con CCRm inicialmente no-resecable incluyeron las respuestas a varios interrogantes como objetivos primarios o secundarios (la calidad de vida, por ejemplo, fue una variable secundaria en varios trabajos), pero otras cuestiones relevantes requieren análisis post hoc para intentar resolverlas, ya que los ensayos enrolaron a todo el espectro de pacientes (potencialmente resecable/no-resecable; jóvenes/ancianos; en buen estado general/debilitados; alta/baja carga de la enfermedad).
El análisis de los resultados del ensayo CRYSTAL muestra que la tasa de respuesta con cetuximab + FOLFIRI en los pacientes asintomáticos fue superior (65%) a la de los pacientes sintomáticos (52%), y que los pacientes asintomáticos obtuvieron beneficio con la adición de cetuximab a FOLFIRI (tasa de respuesta 65% versus 52%).
Los pacientes sintomáticos que respondieron obtuvieron un alivio más precoz de los síntomas con la adición de cetuximab, en comparación con FOLFIRI sola (1).
En el ensayo NCT01564810 la adición de cetuximab a la quimioterapia mejoró significativamente la SG de los pacientes con CCRm limitado al hígado (2).
En el estudio CRYSTAL el beneficio en términos de SLP y de SG fue similar en los pacientes con CCRm limitado al hígado, o no limitado al hígado, aunque la comparación se vio complicada porque entre los pacientes con enfermedad limitada al hígado algunos pudieron ser operados después del tratamiento.
Es decir, que la distinción entre pacientes con enfermedad limitada al hígado y no limitada al hígado no tiene sustento sobre la base de los resultados de SLP y de SG de este estudio.
La conversión de las metástasis de CCRm inicialmente no-resecables a resecables estuvo relacionada con la tasa de respuesta tumoral, tal como lo muestran todos los estudios; de modo que este es un punto menos controvertido, y hay acuerdo en que el mejor tratamiento ofrecerá las mayores probabilidades de resección secundaria.
Entre los estudios contemporáneos, el ensayo NCT01564810 mostró claramente que en pacientes con metástasis de CCR inicialmente no-resecables la adición de cetuximab a FOLFOX o FOLFIRI llevó la tasa de respuesta del 29.4% al 57.1%, y este aumento de la tasa de respuesta llevó a triplicar la tasa de resección completa, del 7.4% al 25.7% (2).
En el ensayo CELIM, un estudio de una sola rama, que evaluó específicamente la cuestión de la conversión a resecables de las metástasis hepáticas inicialmente noresecables del CCR, la tasa de respuesta con cetuximab con quimioterapia (FOLFOX/FOLFIRI) alcanzó al 70%, y la de resección completa al 33%.
Incluso en el ensayo CALGB/SWOG 80405, en el que no se alcanzó una diferencia de SG con cetuximab, en comparación con bevacizumab, agregados a quimioterapia, la tasa de resección fue mayor con cetuximab (18% versus 13%).
La diferencia en la tasa de resección mostró un sesgo a favor de la combinación con FOLFOX (tasas de resección del 20% con cetuximab versus 14% con bevacizumab); mientras que en combinación con FOLFIRI no hubo diferencias (13% versus 12%, respectivamente) (3,4).
Es necesario analizar con mayor profundidad estos datos para comprender las razones de este hallazgo, incluyendo las razones por las que el investigador eligió entre FOLFOX y FOLFIRI y el posible efecto de la terapia previa con platino de los pacientes que recibieron FOLFIRI.
A diferencia de lo que ocurría históricamente, la mayor parte de los pacientes con CCRm diagnosticados en la actualidad son jóvenes, y ahora hasta un paciente de 70 años puede ser considerado joven.
Pero, además cabe plantearse si es aceptable negarle el mejor tratamiento a una persona de 80 años con CCRm que lleva una vida normal.
El análisis de los resultados de los ensayos CRYSTAL y OPUS muestra que el beneficio de SG con la adición de cetuximab fue el mismo en pacientes jóvenes (menor que 70 años) (mediana de 23.6 versus 20.2 meses; HR es igual 0.79) que en pacientes de edad más avanzada (23.3 versus 15.1 meses; HR es igual 0.85).
En el estudio francés EREBUS, de cohorte, las tasas de respuesta y la SLP con cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI en pacientes con CCRm con exón 2 del KRAS de tipo silvestre fueron similares en los pacientes de más de 70 años (alrededor de un tercio del total) y en los más jóvenes.
Los efectos adversos son una consideración importante, particularmente en pacientes ancianos.
La toxicidad de la quimioterapia es bien conocida, con neuropatía asociada con FOLFOX y más diarrea, náuseas, vómitos y algo de alopecia con FOLFIRI; la toxicidad hematológica y mucositis se asocia con ambas más o menos por igual.
Con respecto a los agentes biológicos se debe optar entre las reacciones cutáneas asociadas con los agentes anti-EGFR y la toxicidad cardiovascular de las terapias anti-VEGF, una consideración importante en pacientes de edad avanzada que tengan mayor comorbilidad cardiovascular. En este sentido es imprescindible discutir con los pacientes las distintas alternativas.
Las reacciones cutáneas que ocurren con los anti-EGFR son generalmente transitorias y manejables con medidas profilácticas y reactivas que incluyan antibióticos orales, corticoides tópicos, pantallas solares, humectantes, cremas con vitamina K, y eventuales interrupciones del tratamiento y reducciones de la dosis.
En el ensayo CRYSTAL, la calidad de vida fue una variable secundaria evaluada con herramientas específicas, y en ningún momento del seguimiento la terapia con cetuximab se asoció con reducción de la calidad de vida global o el funcionamiento social.
En CAGB/SWOG 80405 se determinó la calidad de vida dermatológica que, por supuesto, se redujo como consecuencia de la erupción asociada con la terapia con cetuximab; no obstante, la calidad de vida global tampoco se vio significativamente afectada en este estudio, y el uso de FOLFOX o FOLFIRI no mostró ningún impacto sobre alguna de estas determinaciones de calidad de vida.
El fin último del tratamiento del CCRm es prolongar la supervivencia, y es preciso reconocer que existen sesgos impuestos en las consideraciones generales para el manejo de estos pacientes.
Estos sesgos probablemente se apliquen a la mayoría, en parte por la presencia de comorbilidades; pero en sujetos con buen estado general y asintomáticos es preciso evaluar todas las alternativas de manera individualizada, incluyendo su análisis detallado, junto con el paciente.
La personalización de la terapia de primera línea del CCRm para optimizar la SG se debe basar en la evidencia disponible:
• En los pacientes con CCRm con RAS de tipo silvestre, cetuximab + FOLFIRI extendió significativamente 8.2 meses la mediana de SG en comparación con FOLFIRI sola.
• En los ensayos de fase III (FIRE-3, CALGB/SWOG 80405), la mediana de SG en los pacientes con CCRm con RAS de tipo silvestre tratados con cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI fue mayor o igual que 32 meses.
• Cetuximab proveyó beneficio a lo largo de un amplio espectro de grupos de pacientes con CCRm con RAS de tipo silvestre:
– enfermedad limitada al hígado y no limitada al hígado;
– sintomáticos y no-sintomáticos;
– jóvenes y ancianos.
Discusión
¿Cetuximab es útil para pacientes asintomáticos que no tengan enfermedad limitada al hígado, y que no requieran una reducción rápida del volumen tumoral?
Cetuximab ofrece el beneficio de supervivencia a estos pacientes y, dado el progreso continuo de la cirugía, es cada vez más difícil definir qué pacientes tienen metástasis que no sean potencialmente resecables, no solo hepáticas, sino también, por ejemplo, pulmonares.
Lo primero que hay que hacer es definir cuál es el objetivo del tratamiento en un paciente determinado.
¿La edad es importante al elegir la terapia de primera línea?
No la edad en sí misma, sino más bien el estado general del paciente y la presencia de comorbilidades.
¿Se justifica determinar la estrategia terapéutica sobre la base de los grupos 1 – 3 de pacientes de las guías actuales de ESMO?
Estos grupos no han sido evaluados prospectivamente en ensayos aleatorizados controlados, aunque pueden servir como una guía. El grupo 3 es particularmente problemático.
¿Cómo se puede mantener la calidad de vida de los pacientes que reciban tratamiento paliativo?
La clave está en el manejo proactivo de las reacciones adversas, con medidas de prevención y tratamiento precoz junto con el manejo de la dosis de la medicación.
Referencias :
1. Láng I, et al. Quality of life analysis in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer treated first-line with cetuximab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin. Eur J Cancer. enero de 2013;49(2):439-48.
2. Ye L-C, et al. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol. 1 de junio de 2013;31(16):1931-8.
3. Venook AP, et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/ leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or re. J Clin Oncol. 2014;32(Suppl 5):abstract LBA3.
4. Venook A, et al. O-0019CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-fu/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-fu/ leucovorin (MFOLFOX6) with bevacizumab (bv) or cetuximab (CET) for patients (PTS) with kras wild-type (WT) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon. Ann Oncol. 1 de junio de 2014;25(suppl 2):ii112-3, abstract O – 0019.
