CONGRESO WCGIC – REVELANDO LOS VERDADEROS BENEFICIOS DE LA MEDICINA PERSONALIZADA
En el Congreso Mundial en Cáncer Gastrointestinal, realizado en la ciudad de Barcelona, España, se destacó, entre otras importantes ponencias, Cazadores de mitos en el cáncer colorrectal metastásico: Separando los hechos de la ficción.
La medicina personalizada es considerada el futuro de la atención del cáncer: una medicina orientada a proporcionar el mejor tratamiento a los pacientes según su historia médica personal, su estado fisiológico y las características moleculares de sus tumores.
Con este objetivo, las guías de la European Society of Medical Oncology (ESMO) consideran la evaluación del estado del RAS como un requisito indispensable previo al empleo de terapia anti-EGFR, y las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan enfáticamente la evaluación del RAS en todos los pacientes con CCRm.
La evidencia reciente también indica que la determinación de biomarcadores tumorales puede ser importante, incluso en el contexto del tratamiento adyuvante.
Los datos de los ensayos CRYSTAL, PRIME y FIRE-3 mostraron que el análisis extendido del RAS aumentó el beneficio de la supervivencia global (SG); y los datos de OPUS y PEAK mostraron que se extendió el beneficio de supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes con CCRm tratados con terapias anti-EGFR.
Los datos de los pacientes del ensayo CRYSTAL pusieron en evidencia que el beneficio de la SG con la adición de cetuximab a FOLFIRI pasó de una razón de riesgos (Hazard Ratio [HR]) de 0.88 sin evaluación del RAS a 0.80 en los pacientes con tumores con RAS de tipo silvestre en el exón 2, y a 0.69 (p es igual 0.0024) con el análisis extendido del RAS.
La mediana de la SG alcanzó 28.4 meses con cetuximab + FOLFIRI versus 20.2 meses con FOLFIRI sola (1,2).
Las guías del NCCN también recomiendan la evaluación del BRAF reconociendo su importancia pronóstica y las nuevas terapias en desarrollo.
El análisis conjunto de los resultados de los ensayos CRYSTAL y OPUS demostró que los pacientes con CCRm con mutaciones del BRAF tuvieron peor pronóstico, en comparación con aquellos con el BRAF de tipo silvestre, ya que la SG se redujo aproximadamente a la mitad.
La segunda observación es que las mutaciones del BRAF no tuvieron valor predictor en la respuesta al tratamiento (3).
No obstante, los resultados recientemente adelantados de los ensayos en curso muestran tasas de respuesta por encima del 30% con la terapia de segunda línea con un inhibidor del BRAF + anti-EGFR + inhibidor de PI3K, sin quimioterapia citotóxica.
Este tipo de resultados marca el camino futuro, en el cual el diagnóstico molecular del tumor permitirá identificar la vía activada que controla su desarrollo para luego inhibir específicamente esa vía.
Queda claro que la evaluación molecular del tumor se debe realizar en el momento del diagnóstico, pero la siguiente cuestión es de dónde tomar la muestra.
Las guías de NCCN recomiendan la evaluación en el tumor primario o las metástasis de CCR, ya que se ha encontrado un elevado nivel de concordancia del perfil de mutaciones entre el tumor primario y la enfermedad metastásica sincrónica.
En el futuro se determinará el perfil global de mutaciones a nivel genómico para establecer el tratamiento más apropiado.
Pero la quimioterapia altera el perfil molecular de los tumores, y el grado de discordancia se incrementa a medida que aumenta el número de líneas de tratamiento.
Los mecanismos moleculares de escape variarán según la presión selectiva ejercida por el tratamiento empleado; por ejemplo, el uso de anti-EGFR llevará al aumento de la expresión de la familia de receptores HER2, HER3 y el receptor de IGF, mientras que el empleo de anti-VEGF conducirá a la inducción de la expresión de FGF, PGF e interleuquina-8.
Las mutaciones del ADN son importantes, pero no son el único marcador de una vía activada.
En el futuro se evaluará, tanto el ADN como el ARN tumoral, para determinar si una determinada mutación se refleja efectivamente en la activación de una cierta vía, o si se debe dirigir la atención a otra vía, incluso en ausencia de mutaciones.
El Consorcio de Subtipificación del CCR usó patrones moleculares para dividir a los tumores en 4 subtipos (CMS1- 4) según el comportamiento biológico, que podrían sentar las bases para el desarrollo de terapias específicas para cada uno de esos subtipos.
El CMS4 representa el 20% de todos los casos y tiene aumentadas las vías de TGF-Beta, VEGF y Notch; este perfil angiogénico y mesenquimático se asocia con mal pronóstico.
El CMS2, que representa el 35% de los casos, por lo general es controlado por TP53, se localiza en colon izquierdo y tiene el mejor pronóstico de todos los subtipos.
Recientemente se ha demostrado que los tumores incipientes ya tienen presentes los clones celulares que determinan el comportamiento más o menos agresivo, y que, por lo tanto, las características —como la capacidad de desarrollar metástasis— no son el resultado de la progresión tumoral, tal como se pensaba.
Es decir, que al momento del diagnóstico el tumor posee los subgrupos celulares que determinan el desenlace.
En la práctica clínica resulta muy difícil identificar el clon tumoral que determina el pronóstico.
La solución reside en la denominada “biopsia líquida”, que utiliza ADN tumoral circulante o células tumorales circulantes.
La ventaja de las células tumorales circulantes es que permiten analizar tanto el ADN como el ARN.
El ARN permite detectar cambios agudos de la biología del tumor a medida que se desarrollan durante el tratamiento; mientras que la evaluación del ADN solo permite detectar mutaciones que tardan mucho tiempo en desarrollarse.
Un ejemplo permite ilustrar el potencial de la “biopsia líquida”.
Un paciente con CCRm con KRAS de tipo silvestre comenzó el tratamiento con cetuximab en agosto de 2009, las lesiones hepáticas redujeron su tamaño y el nivel de CEA disminuyó abruptamente, hasta que en enero de 2011 se produjo la progresión de las lesiones hepáticas acompañada con aumento de CEA.
La “biopsia líquida” detectó ADN con la mutación Q61H del KRAS en abril de 2010 (4), lo que representó una gran ventana de tiempo antes de la progresión clínica para cambiar de tratamiento o agregar otro agente.
Por supuesto, la concordancia de los resultados obtenidos con la “biopsia líquida” a partir de células tumorales o ADN circulantes y la evaluación simultánea del tejido tumoral se comprobó mediante un proceso de validación.
Merck Serono acaba de anunciar la apertura en Barcelona del primer centro de diagnóstico de biopsia líquida para la determinación del estado del RAS en pacientes con CCRm.
Se espera que la tecnología esté disponible en toda Europa en el transcurso de 2015, y que permita no solo la evaluación molecular diagnóstica de un modo más rápido y simple sino también la monitorización de los pacientes con CCCRm.
Se ha desarrollado una tecnología que permite determinar cuantitativamente, no solo el ADN tumoral circulante sino también el ARN tumoral circulante; dado que la expresión del ARN está vinculada con la inducción de vías de transmisión de señales esta tecnología hará posible detectar los cambios del tumor durante el tratamiento, y las variantes de escape no relacionadas con mutaciones sino con inducción de una vía determinada.
La “biopsia líquida” ofrecerá la posibilidad de retratamiento.
Cuando un paciente con CCRm es tratado con cetuximab es posible que se desarrolle un clon tumoral con KRAS o NRAS mutante.
La detección de la mutación permitirá cambiar a otro tratamiento que, al ejercer una presión selectiva diferente, podría eliminar al clon con mutaciones del RAS.
En ese momento se podría considerar volver a tratar con cetuximab, ya que el tumor habría recuperado la sensibilidad a la terapia anti-EGFR.
En conclusión:
• La evaluación del RAS antes de decidir la terapia de primera línea es recomendable en todos los pacientes con CCRm.
• La determinación del estado del RAS al momento del diagnóstico permite seleccionar el mejor tratamiento de primera línea y planear una secuencia terapéutica apropiada.
• Se debe personalizar la estrategia para optimizar la supervivencia de los pacientes con CCRm con el RAS de tipo silvestre con la terapia de primera línea con cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI.
• En un futuro próximo las “biopsias líquidas” permitirán una evaluación del RAS rápida y precisa para adoptar las decisiones terapéuticas óptimas en el momento del diagnóstico y a lo largo de la evolución de la enfermedad
Discusión
¿Qué consideraciones prácticas se pueden hacer sobre la determinación del RAS?
Hasta ahora, en ocasiones sucedía que la biopsia no proveía tejido suficiente para evaluar el RAS, y se generaba la duda sobre repetir la biopsia, o qué hacer.
Con la biopsia líquida este problema ha desaparecido.
Si el resultado de la prueba de RAS se demora por cualquier motivo siempre se puede iniciar la quimioterapia y luego agregar el agente biológico apropiado cuando se tengan los resultados.
¿Cómo podría cambiar la práctica clínica la biopsia líquida?
En el momento del diagnóstico quizá no tenga un gran impacto, ya que en esa situación habitualmente se dispone de tejido tumoral. Pero sí va a cambiar radicalmente la práctica para seleccionar las terapias de segunda y tercera línea, que suelen basarse en la caracterización del tumor de, por ejemplo, dos años antes.
Referencias
1. Van Cutsem E, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 20 de mayo de 2011; 29(15):2011-9.
2. Van Cutsem E, et al. Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Plus Cetuximab Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 20 de enero de 2015; 33(7):692-700.
3. Bokemeyer C, et al. Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials. Eur J Cancer. Julio de 2012; 48(10):1466-75.
4. Misale S, et al. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Nature. 28 de junio de 2012; 486(7404):532-6.
