CONGRESO WCM – EFICACIA Y SEGURIDAD DE E2/DRSP EN BAJAS DOSIS EN MUJERES POST-MENOPÁUSICAS: DATOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
En el Congreso Mundial de Menopausia, organizado por la Sociedad Internacional de Menopausia (IMS) y realizado en la ciudad de Cancún, México, se expuso, entre otras destacadas ponencias, Diez años de Estradiol + Drospirenona (E2/DRSP): adaptado a las necesidades de las mujeres – Resultados del estudio EURAS-HRT.
Cuando se habla de Drospirenona, Estradiol hemihidrato se hace referencia a diversas combinaciones de E2/DRSP.
En Canadá se encuentra aprobada la concentración de 1 mg E2/1 mg DRSP; y en Europa, América latina y la región Asia/Pacífico la que contiene 1 mg E2/2 mg DRSP y que fue usada en el estudio EURAS-HRT.
En Estados Unidos ya estaba aprobada la combinación de 1 mg E2/0.5 mg DRSP porque las autoridades reguladoras se centraron en la dosis de progestágeno capaz de inhibir la hiperplasia endometrial, y 0.5 mg de DRSP fue la dosis más baja que exhibió este efecto en los ensayos clínicos multidosis.
Con el objetivo de proveer la mejor atención posible a la salud se decidió —conjuntamente con las autoridades reguladoras— realizar un ensayo para encontrar la dosis más baja de la combinación E2/DRSP que sea efectiva para el tratamiento de los síntomas vasomotores.
El resultado fue la aprobación de la combinación con la dosis más baja: 0.5 mg E2/0.25 mg DRSP en Estados Unidos.
La eficacia de la combinación de dosis bajas de E2/DRSP fue evaluada en un ensayo aleatorizado, controlado, en el cual se incorporaron 735 mujeres post–menopáusicas que fueron asignadas para recibir uno de los siguientes cuatro tratamientos:
• 0.5 mg E2/0.5 mg DRSP.
• 0.5 mg E2/0.25 mg DRSP.
• 0.3 mg E2 solo [según la literatura una dosis específicamente seleccionada como no efectiva para aliviar los síntomas climatéricos].
• Placebo.
En total, 729 pacientes fueron tratadas y 635 completaron el estudio de 12 semanas.
Los criterios de inclusión fueron los universalmente usados en estudios de eficacia sobre los síntomas vasomotores de la menopausia.
Las mujeres debían tener, al menos, 40 años de edad, estar en amenorrea espontánea desde, por lo menos, 12 meses antes, estar en amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH mayor que 40 mUI/ml durante, al menos, 6 meses o haber sido sometidas a ooforectomía bilateral con o sin histerectomía, al menos 6 semanas antes de ingresar al ensayo.
Además, las participantes debían experimentar un mínimo de 7 a 8 sofocos moderados a severos por día, o 50 a 60 sofocos moderados a severos por semana, durante 7 días consecutivos durante el período de selección.
La edad promedio fue de alrededor de 53 años, y la distribución racial fue representativa de la población general de Estados Unidos. El 40%–50% había fumado alguna vez, y la mitad de ellas eran fumadoras vigentes; aproximadamente la mitad estaba histerectomizada.
Al cabo de 12 semanas, el número semanal promedio de sofocos se redujo en 60.3 con 0.5 mg E2/0.5 mg DRSP; en 55.3 con 0.5 mg E2/0.25 mg DRSP; en 41.8 con 0.3 mg E2 y en 31.9 con placebo a partir de un promedio basal de 74, lo que dio como resultado una reducción de 27.6, 22.2, y 9.8 episodios, respectivamente, con respecto a placebo (1).
Todas las diferencias con placebo resultaron estadísticamente significativas (incluida la de 0.3 mg E2, supuestamente no efectiva).
El punto destacable de estos resultados fue la diferencia en la reducción promedio de los sofocos entre 0.5 mg E2/0.5 mg DRSP y 0.5 mg E2/0.25 mg la DRSP que —aunque pequeña (-27.6 con 0.5 mg DRSP versus -22.2 con 0.25 mg DRSP) — sugirió que con estas dosis bajas de E2, DRSP contribuyó a la efectividad sobre los síntomas vasomotores.
Este ensayo no fue diseñado con poder estadístico suficiente para evaluar estas diferencias pero, de todos modos, estos datos indican que si clínicamente una paciente no responde con la dosis de 0.5 mg E2/0.25 mg DRSP se puede intentar el aumento de la misma.
Se realizó un análisis exploratorio usando la subescala de mejoría global del Cuestionario de Impresión Clínica Global desde la perspectiva del paciente.
Cada paciente contestó a la pregunta “En comparación con su condición, al ser admitida al estudio ¿cómo ha cambiado?” usando una escala simétrica de 7 puntos que iban desde “muy mejorada” hasta “mucho peor” a la semana 12.
En este análisis de respondedoras (1–3), la proporción de usuarias que mejoraron (respuesta “mejorada” o “muy mejorada”) fue de alrededor del 35% con placebo, más del 80% con 0.5 mg E2/0.5 mg DRSP, alrededor del 80% con 0.5 mg E2/0.25 mg DRSP, y algo más del 60% con 0.3 mg E2
En el análisis de respondedoras con respecto a los sofocos —considerando como respuesta a la reducción de, al menos, 2.7 sofocos moderados a severos a la semana 4 o de, al menos, 5.8 sofocos a la semana 12— la tasa de respuesta fue del 75.8% con 0.5 mg E2/0.5 mg DRSP versus 62.7% con 0.5 mg E2/0.25 mg DRSP.
Ambas tasas fueron significativamente superiores a la observada con placebo: 26.7%, p menor que 0.0001 para ambas comparaciones.
Aunque se desconocía si la diferencia entre ambas concentraciones era estadísticamente significativa, de todos modos surgió el aumento de la dosis de DRSP manteniendo la dosis de E2 constante incrementaba la eficacia sobre los síntomas vasomotores.
En conclusión, en este estudio todos los tratamientos mostraron una disminución estadísticamente significativa de la frecuencia y la severidad de los síntomas vasomotores a las semanas 4 y 12, en comparación contra placebo, comenzando en la semana 2.
La combinación de 0.5 mg E2/0.25 mg DRSP fue identificada como la dosis más baja efectiva para el tratamiento de las mujeres post–menopáusicas con síntomas vasomotores moderados a severos.
Los datos farmacocinéticos pusieron de manifiesto que las concentraciones séricas de E2 y DRSP correlacionaron con la eficacia de la combinación en bajas dosis (0.5 mg E2/0.25 mg DRSP) en la reducción de los síntomas vasomotores.
Se encontró que el tabaquismo afectó adversamente la eficacia del tratamiento, ya que estas mujeres exhibieron menor alivio de los síntomas vasomotores junto con una depuración de estradiol (pero no de DRSP) en el estado estacionario y 39% mayor que las no-fumadoras (4).
Con el objetivo de comparar la eficacia de las combinaciones que contienen 1 mg E2/DRSP con las de 0.5 mg E2/ DRSP se realizó un análisis retrospectivo de los resultados del estudio previamente reseñado junto con los de un estudio europeo, aleatorizado, a doble-ciego, de 16 semanas, que incluyó como tratamientos: i) 1 mg E2/1 mg DRSP; ii) 1 mg E2/2 mg DRSP; iii) 1 mg E2/3 mg DRSP; iv) placebo.
Este análisis mostró la eficacia de la concentración de 0.3 mg E2 solo (alrededor del 30%), y la diferencia entre 0.5 mg E2/0.25 mg DRSP y 1 mg E2/2 mg DRSP (disponible en Europa y en la mayor parte del mundo).
La combinación de mayor concentración mostró un comienzo de acción más rápido, evidente a la semana 4, pero a las 12 semanas las tasas de respuesta, si bien no fueron idénticas, pasaron a ser comparables y superiores, tanto a 0.3 mg E2 solo como a placebo (5).
En síntesis, esta comparación mostró que la combinación de bajas dosis de E2/DRSP (0.5 mg/0.25 mg) fue prácticamente tan efectiva como las formulaciones de Drospirenona, Estradiol hemihidrato que contienen 1 mg de E2 para el tratamiento de las mujeres con sofocos moderados a severos, pero con un comienzo de acción algo más lento.
Conclusiones
• La combinación E2 0.5 mg/DRSP 0.25 mg redujo significativamente la frecuencia y la severidad de los síntomas vasomotores a las semanas 4 y 12, en comparación contra placebo.
• El tabaquismo afectó adversamente la eficacia del tratamiento con E2 0.5 mg/DRSP 0.25 mg.
• La combinación E2 0.5 mg/DRSP 0.25 mg fue prácticamente tan efectiva como las formulaciones de Drospirenona, Estradiol hemihidrato que contienen 1 mg de E2 con respecto al tratamiento de los sofocos moderados a severos; no obstante, demoró más en alcanzar su eficacia máxima.
La disponibilidad de una nueva combinación de E2/ DRSP con una dosis incluso menor de E2 ofrece nuevas opciones para adaptar el tratamiento de los síntomas menopáusicos a las necesidades y el perfil de riesgo de cada mujer.
Referencias
1 Archer DF; Schmelter T; Schaefers M; Gerlinger C; Gude K. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the lowest effective dose of drospirenone with 17?-estradiol for moderate to severe vasomotor symptoms in postmenopausal women. Menopause 2014 Mar; 21(3):227–35.
2 Gude K. Responder rates of two low dose combinations of Estradiol / Drospirenona TM (0.5 mg E2/0.5 mg DRSP and 0.5 mg E2/0.25 mg DRSP) in postmenopausal women with moderate to severe vasomotor symptoms. Presentado en el 13º Congreso Mundial de Menopausia, 8 – 11 de junio de 2011, Roma, Italia; 2011, abstract 147.
3 Gerlinger C; Gude K; Hiemeyer F; Schmelter T; Schäfers M. An empirically validated responder definition for the reduction of moderate to severe hot flushes in postmenopausal women. Menopause 2012 Jul; 19(7):799–803.
4 Sutter G; Schmelter T; Gude K; Schaefers M; Gerlinger C; Archer DF. Population pharmacokinetic/pharmacodynamics evaluation of low-dose drospirenone with 17?-estradiol in postmenopausal women with moderate to severe vasomotor symptoms. Menopause 2014 Mar; 21(3):236–42.
5 Gude K; Schmelter T; Schaefers M; Gerlinger C. Efficacy of low dose AngeliqTM (0.5 mg E2 and 0.25 or 0.5 DRSP) compared to AngeliqTM (1 mg E2 and 1, 2 or 3 mg DRSP) in postmenopausal women with moderate to severe hot flushes. Presentado en la 23a Reunión Anual de la North American Menopause Society (NAMS), Orlando, Florida, Estados Unidos; 2012 p. 54, abstract P–36.
