Congreso WCN – Opciones farmacológicas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
En el XXI Congreso Mundial de Neurología (WCNI) en la ciudad de Viena, Austria se revisó, entre otras ponencias destacadas, la optimización de la dopamina en la enfermedad de Parkinson.
En circunstancias normales, la dopamina tiene una recaptación de alta afinidad en los terminales presinápticos, lo que se pierde en la enfermedad de Parkinson. La dopamina es un sustrato para la monoamino oxidasa (MAO) A en los terminales presinápticos, sin embargo, en la enfermedad de Parkinson es metabolizada por la MAO B ubicada en las células gliales que la rodean. En la enfermedad de Parkinson se observan menos neuronas presinápticas debido al proceso neurodegenerativo y se produce un aumento en la liberación de dopamina para compensar la pérdida neuronal.
Mientras todo esto ocurre, también se aprecia un cambio en la manera en que el receptor de dopamina percibe a la dopamina. En la enfermedad de Parkinson se pierde la estimulación tónica de los receptores dopaminérgicos postsinápticos con la degeneración de los sitios presinápticos, lo que lleva a una estimulación “no fisiológica” de los receptores y a una formación de ganglios basales “anormales”. Si se interviene en una etapa temprana, es posible prevenir muchos de los cambios posteriores, porque cuando se produce esta formación de ganglios basales “anormales” es casi imposible revertir los cambios, que en etapas posteriores de la enfermedad causan fenómenos como la discinesia. Es importante aprovechar la ventana de oportunidad al inicio de los síntomas motores y detener la función anormal de los ganglios basales.
Es importante conocer por qué se produce el desgaste de la respuesta al tratamiento en la enfermedad de Parkinson. Se deben reconocer los cambios que ocurren con la levodopa a medida que avanza la enfermedad. Estos cambios se producen por la exposición dependiente de la dosis y el tiempo. El inicio de actividad es más intenso, seguido de una disminución en la duración del efecto y la aparición del desgaste de la respuesta. No se producen cambios en la cinética periférica de la levodopa, sino que los cambios son mediados a nivel central.
La acción de la levodopa está constituida por dos componentes: la respuesta de corta duración y la respuesta de larga duración. La respuesta de corta duración es la que se asocia con el fármaco y se ve la duración del beneficio después de una sola dosis de levodopa. Esta se observa en la mayoría de los pacientes con la primera dosis terapéutica.
La respuesta de larga duración sólo se observa a lo largo del tiempo, es una mejora motora que se produce días después del inicio del fármaco. Si se retira la levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson, se observa una reaparición de la incapacidad motora hasta el deterioro máximo. La respuesta de larga duración es un componente importante de las fluctuaciones motoras, ya que determina la función basal según la cual aparecen las incapacidades motoras.
En las primeras etapas de la enfermedad la respuesta de larga duración contribuye significativamente al efecto total de la levodopa y oculta en alguna medida la respuesta de corta duración; pero, a medida que avanza la enfermedad, el impacto de la respuesta de larga duración baja y la magnitud de la respuesta de corta duración aumenta y el paciente comienza a notar fluctuaciones en la respuesta a la levodopa. Por este motivo es importante utilizar la ventana de oportunidad tempranamente en la enfermedad para retrasar el inicio de estas fluctuaciones.
Una posible explicación del desgaste de la respuesta es el fenómeno presináptico, donde, desde una respuesta de 6 horas al comienzo de la enfermedad, llega a una respuesta de corta duración a lo largo del tiempo. Esto puede deberse al avance de la enfermedad, debido a la degeneración de los terminales dopaminérgicos, a un almacenamiento alterado de la levodopa/dopamina, a un recambio alterado de la dopamina, a una recaptación reducida de la dopamina y a cambios en la cinética cerebral de la levodopa. El resultado de estos cambios presinápticos es una disminución en el control de la transmisión dopaminérgica.
También se ha observado una participación postsináptica en el desgaste de la respuesta al tratamiento. En modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson sin terminales dopaminérgicos también se produce este desgaste. También se observa este fenómeno con el uso de agonistas dopaminérgicos que actúan en sitios postsinápticos. Es poco probable que esto se deba a una tolerancia del receptor. El desgaste debe ser controlado con un aumento de la estimulación del receptor.
Esta estimulación se logra clínicamente con una administración continuada del fármaco para controlar el desgaste de la respuesta, modificando las acciones de la levodopa, por ejemplo, con un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) o con agonistas de dopamina de acción prolongada.
Es en este punto donde entra en acción la rasagilina, un potente y selectivo inhibidor irreversible de MAO-B que actúa a nivel de la pared mitocondrial. En las dosis aprobadas, este fármaco no potencia los efectos de la tiramina. Cuando la dopamina es liberada por las neuronas presinápticas, cierta cantidad se une a los receptores postsinápticos, mientras que otra cantidad vuelve a la neurona presináptica a través de la recaptación. Sin embargo, en la enfermedad de Parkinson la MAO-B y las células gliales son las que dominan este mecanismo, y para evitar que esto ocurra se utiliza rasagilina como monoterapia en las primeras etapas de la enfermedad, que inhibe la MAO-B y eleva la concentración de dopamina endógena, lo que devuelve la estimulación fisiológica a los receptores dopaminérgicos.
Rasagilina se enfoca de manera efectiva en el funcionamiento patológico del metabolismo de la dopamina, su acción irreversible produce una estimulación fisiológica y tónica del receptor dopaminérgico, todo esto potencia los efectos de la dopamina endógena restante. Este mecanismo tiene menos probabilidades de provocar una estimulación pulsátil e inducir fluctuaciones motoras.
Debido a que la levodopa es un fármaco de acción corta que produce una respuesta pulsátil, la introducción de rasagilina prolonga el efecto de la dopamina derivada de la levodopa con una estimulación prolongada de los receptores postsinápticos. En combinación con levodopa, rasagilina evita la degradación y prolonga la acción de la dopamina exógena derivada de la levodopa y de la dopamina endógena. Como acción complementaria, rasagilina restaura la estimulación del receptor dopaminérgico a un nivel más fisiológico.
En cuanto a la combinación de rasagilina con agonistas dopaminérgicos, estos últimos interactúan sobre dos tipos de receptores dopaminérgicos, D2 y D3, y no en los otros receptores. Si se utilizan en conjunto con rasagilina, se eleva el nivel de dopamina endógena restante y se produce una mejor ocupación de los subtipos de receptores dopaminérgicos, lo que se acerca a lo que ocurre en circunstancias fisiológicas normales.
Rasagilina complementa la acción de los agonistas dopaminérgicos reduciendo el metabolismo de la dopamina endógena, mejorando la ocupación de todos los subtipos de receptores dopaminérgicos y produciendo una estimulación fisiológica continuada de los receptores.
Resumen
Rasagilina es un inhibidor irreversible de la MAO-B que aborda de manera selectiva el metabolismo de la dopamina en la enfermedad de Parkinson y proporciona una estimulación dopaminérgica más continua. En combinación con levodopa prolonga el efecto de la dopamina exógena y endógena. Como complemento de los agonistas dopaminérgicos, provoca una estimulación más prolongada del receptor, pero no imita todos los efectos de la dopamina. Rasagilina potencia las acciones de la dopamina endógena y asegura un óptimo control dopaminérgico.
