ISPDD7: Conociendo los factores inmunológicos de riesgo y la susceptibilidad
La Dra. Ingileif Jónsdóttir del Departamento de Inmunología en el Hospital Landspitali University and Faculty of Medicine, Universidad de Islandia, Reykjavik Islandia, durante el Simposio Internacional de Neumococos y Enfermedades Neumocócicas llevado a cabo en el mes de marzo del 2010 en Tel Aviv, Israel expuso sobre el tema haciendo hincapié en que existe una capacidad reducida para una adecuada respuesta inmune en infantes y adultos mayores, además de que los pacientes con muchas condiciones crónicas pueden estar en riesgo aumentado para enfermedad neumocócica por lo que es necesario desarrollar estrategias de vacunación que sean más efectivas y seguras para las poblaciones en riesgo.
Streptococcus pneumoniae es un diplococo encapsulado en el que los polisacáridos capsulares son el principal factor de virulencia debido a que ayudan a evitar la fagocitosis de la bacteria por parte del sistema inmunológico. Los anticuerpos dirigidos contra los polisacáridos capsulares del neumococo opsonizan la bacteria y median la fagocitosis y la muerte del germen. Dado que hay más de 90 serotipos y que la protección es específica para cada serotipo, es necesario contar con vacunas multivalentes.
Los elementos utilizados como correlato de protección para las vacunas contra S. pneumoniae son 2. Por un lado, se emplean los niveles de anticuerpos capsulares de tipo IgG, para lo cual existe consenso en usar el protocolo de la OMS, que determina que los niveles protectores para la ENI son de 0.35 mcg/ml sobre la base de 3 estudios de eficacia.
Se requerirían mayores niveles para prevenir neumonía (alrededor de 1 mcg/ml), otitis media y portación (aproximadamente 5 mcg/ml), aunque en estos casos no ha sido establecido un correlato de protección. El otro correlato utilizado es el de la actividad opsonofagocítica (OPA), que es la capacidad de capturar y matar a un neumococo por parte de una línea celular de fagocitos (HL-60), en presencia de suero y complemento. Este índice sería mejor indicador para determinar la capacidad de protección de una candidata a vacuna, y correlaciona con los niveles serotipos específicos de anticuerpos IgG.
Un factor importante en la capacidad protectora de los anticuerpos contra la cápsula polisacárida del neumococo es la afinidad de los mismos por los antígenos capsulares. En un estudio realizado hace algunos años (Usinger, Infect Immun 1999; 67 [5]: 2366-70) se midió la afinidad de los anticuerpos específicamente dirigidos contra los antígenos capsulares 6B y 23F, y se observó una correlación inversa entre la magnitud de la afinidad y la cantidad de anticuerpos requeridos para proteger a los ratones contra la bacteriemia letal causada por el serotipo 6B del neumococo.
Del mismo modo, los anticuerpos con mayor afinidad fueron más efectivos que los de menor afinidad en cuanto a la capacidad opsonofagocítica mediada por complemento in vitro. Estos datos sugieren que, en adultos, los anticuerpos antipolisacáridos son suficientemente polimórficos para poseer variaciones biológicamente significativas en cuanto a la afinidad. En conclusión, la afinidad es un importante factor para la eficacia protectora de los anticuerpos anticapsulares contra S. pneuomiae.
Otro estudio mostró que la actividad biológica de los diferentes isotipos y subclases de anticuerpos puede variar (Vidarsson, J Immunol 2001; 166: 6250-6). Generando un único panel de anticuerpos quiméricos
humanos de todas las subclases de IgG e IgA los investigadores encontraron que aunque los isotipos humanos IgG1 e IgG3 mediaron eficientemente la lisis dependiente de complemento, mientras que la IgA no pudo hacerlo. Sin embargo, la IgA mostró tener igual actividad que la IgG en estimular la actividad respiratoria de los leucocitos polimorfonucleares.
Este estudio reveló los roles únicos y no superpuestos de los anticuerpos IgG e IgA en las defensas contra las infecciones bacterianas. Tanto en los países en desarrollo como en los industrializados se registra una alta incidencia de enfermedad neumocócica invasiva en los niños pequeños. La transición que se produce entre el ambiente estéril intrauterino y el medio ambiente externo aumenta el riesgo de enfermedades infecciosas.
Los infantes son colonizados precozmente por el S. pneumoniae, y una vez que declinan los anticuerpos IgG maternos disminuye la protección. La producción de anticuerpos en los niños de hasta 6 meses de edad es débil y lenta, y su persistencia es pobre. Además, esos anticuerpos tienen baja afinidad y una reducida capacidad funcional.
En el otro extremo, en los sujetos adultos mayores de 65 años, la inmunidad declina y aumenta la susceptibilidad para padecer enfermedades neumocócicas. Este fenó-meno de inmunosenescencia, o envejecimiento del sistema inmunitario, aumenta la susceptibilidad a infecciones neumocócicas, entre otras, incrementando también la mortalidad, que alcanza en el caso de la ENI hasta el 27.4% en personas mayores de 80 años de edad.
Esta declinación se produce, tanto en las funciones inmunes innatas como adaptativas en todos los individuos adultos mayores. Los mecanismos que llevan a la inmunosenescencia son múltiples. En primer lugar, se registra una reducción en la función de las células de la inmunidad innata, como las natural killer y los neutrófilos, por lo que se lesiona la primera línea de defensa contra bacterias y virus. En segundo lugar, disminuye la expresión y la función de los receptores toll-like, declinando la secreción de citokinas proinflamatorias y quemokinas, y generando una estimulación subóptima del sistema inmune adaptativo. En tercer lugar, se produce una acumulación de células CD28 asociadas con la estimulación crónica de antígenos.
Por último, la respuesta inmune en adultos mayores está reducida, por lo que la eficacia de las vacunas en esta población es menor que en los adultos jóvenes. De todos modos, no se conocen totalmente todos los mecanismos subyacentes en la inmunosenescencia, y esto no ha sido estudiado específicamente en la respuesta a las vacunas neumocócicas. La respuesta de las células B humanas se halla muy alterada en los dos extremos de la vida.
Como consecuencia, la respuesta a las vacunas polisacáridas en las edades tempranas de la vida no se acompaña con producción efectiva de células B de memoria; y se caracteriza por la ausencia, o bien por una escasa respuesta de anticuerpos a los antígenos T1-2 con pocas células B en la zona marginal en el bazo y un bajo nivel de receptores de complemento (CR2/CD21) con reducida respuesta a complejos polisacárido/complemento.
Para las vacunas proteicas hay una pobre respuesta de las células T helper y de la función de los centros germinativos, con bajos niveles de IgG e IgM, pobre afinidad y capacidad funcional, y pobre generación de memoria.
También existe disminución en los niveles de células plasmáticas en la médula ósea y menor supervivencia de las mismas. Todo esto explica la necesidad de vacunaciones repetidas en la infancia, y de dosis de refuerzo en el segundo año de vida.
En adultos mayores, los anticuerpos persisten por largo tiempo, pero su vida media varía según cada antígeno. A mayor edad, la respuesta de anticuerpos y la persistencia de los mismos estará reducida, existe pobre respuesta a la mayoría de los antígenos proteicos y polisacáridos, y se observa una inducción disminuida de inmunidad protectora; por ejemplo, a la vacunación contra Influenzae, cuya eficacia del 70%-90% en adultos jóvenes cae al 30%-40% en sujetos de más de 65 años de edad.
Los adultos mayores tienen limitada respuesta inmune a nuevos patógenos; limitada diversidad de células B de memoria; producción disminuida de células B naïve; limitada supervivencia de los nichos de anticuerpos en la médula ósea; reducción de la activación y del repertorio de las células B; menor función de las células T, y una caída en la función de la red de células dendríticas foliculares.
Varios estudios publicados recientemente analizaron la vacunación neumocócica en adultos mayores. El primero (Schenkein, Vaccine 2008; 26: 5521-6) comparó la vacunación con vacuna polisacárida en sujetos <45 años de edad y >65, observando que los niveles de anticuerpos fueron similares para 6 de los 7 serotipos testeados, pero los títulos OPA fueron significativamente mayores en 6 de los 7 serotipos en los adultos jóvenes.
La potencia de los anticuerpos (medida como la relación títulos OPA/concentraciones de anticuerpos) fue signifi-cativamente mayor en los adultos jóvenes. La conclusión del estudio fue que, aunque las concentraciones de los anticuerpos fueron similares, la efectividad de los mismos estuvo significativamente reducida en los pacientes >65 años.
El segundo estudio evaluó la revacunación con vacuna polisacárida en sujetos >65 años, observándose que los niveles de anticuerpos y los títulos OPA eran comparables con los obtenidos luego de la primera inmunización (Manoff, JID 2010; 201: 525-33).
En el tercer estudio se comparó la administración de la vacuna polisacárida con la VNC-7 en individuos >65 años sin que se observaran diferencias en la respuesta de anticuerpos para ambos grupos. En el subgrupo de personas más ancianas, y de mayor fragilidad, sí se apreciaron menores títulos de anticuerpos, aunque con la falta de respuesta el índice de fragilidad de los pacientes tuvo mejor correlación que la edad (Ridda, Vaccine 2009; 27: 1628-36).
Un estudio evaluó la utilidad de la VNC-7 en sujetos de 50 a 80 años de edad (Goldblatt, CID 2009; 49: 1318-25) comparando su administración con la de la vacuna polisacárida. Los resultados mostraron que la respuesta de antibióticos no dependió de la edad: una única dosis de la VNC-7 fue superior para 3 de los serotipos. Una segunda dosis de cualquiera de las dos vacunas tuvo similar inmunogenicidad en adultos que habían recibido una primera dosis con la VNC-7; y los títulos después de la segunda dosis fueron similares a los obtenidos después de la primera. Ambas vacunas retienen la inmunogenicidad en la octava década de vida, pero basándose en los niveles de anticuerpos una segunda dosis tiene escasa utilidad.
En un estudio conducido por de Roux (CID 2008; 46: 1015-23) se comparó la inducción de la respuesta inmune por la VNC-7 con la vacuna polisacárida PPV-23 en sujetos de más de 70 años de edad. Doscientos diecinueve individuos mayores de 70 años que no habían recibido la vacuna polisacárida fueron aleatoriamente asignados para recibir la VNC-7 o la PPV-23, y un refuerzo con cualquiera de ambas un año después.
El estudio mostró que la VNC-7 indujo mayor respuesta de IgG que la PPV-23 para 6 de los 7 serotipos (p <0.01) y una mayor respuesta de títulos OPA para 5 de los 7 serotipos (p <0.05). La vacuna PPV-23 redujo la respuesta subsecuente en los individuos que habían recibido VNC-7 para todos los serotipos (p <0.05).
En conclusión, una dosis inicial de VNC-7 es probable que induzca mayores —y potencialmente más efectivos— niveles de anticuerpos antineumocócicos que la PPV-23. En contraste con esa vacuna, para la cual la inducción de hiporrespuesta fue observada cuando fue usada como primera dosis, la VNC-7 induce un estado inmunológico que permite la administración subsecuente de cualquiera de las dos vacunas para mantener niveles funcionantes de anticuerpos antipolisacáridos.
En sujetos de alto riesgo de padecer neumonía, como es el caso de los que se recuperan de una neumonía neumocócica (Musher, JID 2008; 198: 1019-27) un estudio evaluó la respuesta inicial y subsecuente a las vacunas PPV-23 y VNC-7 secuencialmente administradas. En esa población se observó que los efectos de la PPV fueron de corta duración, mientras que la VNC-7 indujo una respuesta más prolongada. El refuerzo con la vacuna PPV-23 luego de la VNC-7 causó buenos títulos de anticuerpos iniciales, pero después los mismos declinaron rápidamente, lo cual fue consistente con la inducción de células supresoras, o de tolerancia.
En conclusión, existe una capacidad reducida para una adecuada respuesta inmune en infantes y adultos mayores. En los primeros se registra una baja afinidad y una capacidad funcional reducida, con una supervivencia disminuida de las células productoras de anticuerpos y menor persistencia de los mismos. Se necesitan múltiples dosis, y dosis de refuerzo, para inducir inmunidad persistente protectora. En los adultos mayores se produce una declinación en el funcionamiento del sistema inmune debido a la inmunosenescencia, y se registra una respuesta inmune disminuida a las vacunas neumocócicas.
Los pacientes con muchas condiciones crónicas pueden estar en riesgo aumentado para enfermedad neumocócica. Es necesario desarrollar estrategias de vacunación que sean más efectivas y seguras para las poblaciones en riesgo.
