CONGRESO EADV – CARGA OCULTA SISTÉMICA: EL ROL DE LA INFLAMACIÓN EN LA PSORIASIS
En su versión úmero 23 del Congreso de la Academia Europea de Dermatología y Venereología, realizado en la ciudad de Amsterdam, Holanda, se trabajó, entre otras importantes ponencias, La carga oculta de la enfermedad en la psoriasis.
La psoriasis es una enfermedad que involucra primariamente la piel y las uñas, pero puede afectar a muchos otros órganos y sistemas, como las articulaciones, entre otras.
La presentación clínica de la artritis psoriásica (APs) es sumamente heterogénea. Las clásicamente descritas son las que involucran exclusivamente a las articulaciones con sus diferentes formas: poliartritis, artritis mutilante, artritis interfalángica distal (DIP arthritis).
Sin embargo, otras formas también involucran los tejidos blandos: i) la entesitis, que consiste en la inflamación de los sitios de inserción de cápsulas, tendones y ligamentos; ii) las tenosinovitis y la dactilitis, en las que se produce la inflamación de los tendones; iii) la sacroileítis y la espondilitis, en las que hay inflamación de la columna vertebral; iv) la osteítis, la osteomielitis y la periostitis, en las que se observa inflamación del hueso, médula espinal y periostio.
El espectro de comorbilidades asociados con la psoriasis y la artritis psoriásica (APs) es también significativo, e incluye el incremento del riesgo cardiovascular, las patologías psiquiátricas y la obesidad, entre las más relevantes.
Las manifestaciones extracutáneas de la psoriasis son muy frecuentes: el 20% de los pacientes tendrá alguna forma de APs, y algo menos del 10% presentará alguna manifestación ocular o hepática.
Se estima que alrededor de la mitad de los pacientes con psoriasis tendrá alguna comorbilidad asociada.
Finalmente, en los pacientes psoriásicos el riesgo de presentar alguna enfermedad inflamatoria inmuno-mediada (artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal) está aumentado en 2 a 4 veces.
La psoriasis ocular es bastante frecuente y tiene una prevalencia del 3% al 30%. Las formas más comunes son la panuveítis, la escleritis y la epiescleritis. Puede afectar a un ojo o a los dos, y a menudo ocurre después de algunos años de la primera manifestación de la enfermedad a nivel cutáneo. La forma de presentación más frecuente es la psoriasis pustular.
La epiescleritis puede presentarse como una forma del síndrome SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis), una entidad heterogénea en la que se observan características, tales como: lesiones óseas con hiperostosis y osteítis, afectación de las articulaciones anteriores del tórax, aunque también puede afectar otras localizaciones, tales como: las articulaciones sacroilíacas, el raquis, las articulaciones periféricas y los huesos largos.
En la fisiopatogenia de las manifestaciones oculares de la psoriasis parecerían tener un rol importante el TNF y la IL-17.
Los agentes anti-TNF, como adalimumab e infliximab, han demostrado eficacia en la psoriasis ocular.
La afectación hepática en la psoriasis tiene vinculación con diferentes mecanismos de inflamación, en los que participan, entre otros, los linfocitos T, el TNF, el interferon y diversas IL (-2, -4, -5 y -10).
Otras comorbilidades asociadas con la psoriasis han sido la EPOC y la osteoporosis. Un amplio estudio poblacional (1), que incluyó más de 12 mil pacientes psoriásicos y 24 mil controles, mostró que la presencia de la EPOC fue significativamente más frecuente, en comparación con la población general (OR 1.47, IC 95% 1.34-1.61).
Según un estudio observacional con más de 20 mil pacientes la osteoporosis también fue más común en sujetos con psoriasis, en comparación con la población general (OR 1.70, IC 95% 1.31-2.19) (2).
Está ampliamente demostrado que en los pacientes con psoriasis el sistema inmunológico ha desarrollado un programa de defensa de las superficies que actúa exageradamente.
Luego de un estímulo desencadenante se inicia el proceso con la activación de diferentes células dependiendo de los distintos órganos: en la superficie cutánea intervienen las células de Langerhans y las células dendríticas dérmicas; mientras que en el ojo participan células CD11+, en el hígado las células de Kupffer, y en el pulmón los macrófagos alveolares.
Todas interaccionan a través de las citoquinas efectoras (TNFalfa, IL-23, IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-21, CCL-20). De esta manera se inicia el proceso fisiopatogénico, que es específico en cada uno de los órganos afectados.
Entre la comorbilidades asociadas a la psoriasis los trastornos psiquiátricos son muy importantes. Un estudio conducido por Schmitt (3)evaluó 3147 pacientes con diagnóstico de psoriasis y los comparó con un grupo control de igual cantidad de individuos sanos de la misma edad.
El análisis multivariado mostró que la psoriasis se asoció en forma independiente con mayor riesgo de depresión (OR 1.49, IC 95% 1.20-1.86), trastornos mentales inducidos por el estrés (OR 1.41, IC 95% 1.22-1.62) y trastornos afectivos (OR 1.58, IC 95% 1.05-2.39.
La probabilidad de desarrollar un trastorno psiquiátrico aumenta con el número de visitas vinculadas con la enfermedad a centros de salud. También existe evidencia de que la inflamación está relacionada con la depresión, según se ha observado tanto en modelos animales —en los cuales la administración de IL-1b o TNFalfa produjo síntomas relacionados con depresión (fatiga, trastornos del sueño) (4)— como en estudios realizados en pacientes que recibieron tratamientos con citoquinas para diferentes tipos de cáncer o infecciones (5).
Por otra parte, en los pacientes con depresión las concentraciones de TNFalfa e IL-6 están aumentadas (6).
Las citoquinas, particularmente el TNFalfa, la IL-18 y el IFNalfa, están involucradas en la regulación de los niveles de diferentes neurotransmisores clave en la fisiopatogenia de la depresión, ya sea reduciendo la actividad de algunos —que son protectores contra la depresión (serotonina, triptofano, dopamina y p38MAPK)— o incrementando a otros que obran como favorecedores de la depresión (glutamato).
La asociación entre psoriasis y riesgo cardiovascular ha sido ampliamente documentada (7,8): un paciente de 30 años de edad con psoriasis severa tiene hasta 3 veces mayor riesgo de tener un infarto de miocardio, en comparación con otro sujeto de la misma edad sin psoriasis.
A mayor severidad de la psoriasis aumenta el riesgo de infarto de miocardio.
La presencia de placas coronarias es dos veces más común en pacientes con psoriasis, en relación con individuos controles.
La mortalidad cardiovascular es hasta 2.6 veces mayor en pacientes hospitalizados por psoriasis, y la expectativa de vida en sujetos con psoriasis severa está reducida en 3-4 años, en comparación con las personas sanas.
Una revisión sistemática publicada en 2013 confirmó la relación entre psoriasis y riesgo de enfermedad cardiovascular (9).
Es posible que la psoriasis actúe como un nexo entre los factores de riesgo cardiovascular clásicos (hipertensión, dislipidemia); es decir, que podría obrar en muchos estudios como un factor confundidor.
Sin embargo, también podría ser que, al igual de lo que sucede con la obesidad, la psoriasis tenga un efecto directo sobre el riesgo cardiovascular, independientemente de otros factores de riesgo.
Los estudios realizados en diferentes poblaciones mostraron que los pacientes con psoriasis tuvieron mayor riesgo de presentar alteraciones de los distintos componentes del síndrome metabólico (hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia), independientemente del estilo de vida.
Pero esto también se puede objetivar en niños con psoriasis, lo cual sugiere que la presencia la misma durante muchos años puede llevar a un riesgo mayor de enfermedad cardiovascular.
No hay duda de que existe asociación entre la psoriasis y los factores clásicos de riesgo cardiovascular. Sin embargo, dos ensayos han mostrado que la psoriasis pudo actuar como un factor de riesgo cardiovascular independiente.
En el estudio MACE se observó que la psoriasis confirió un riesgo atribuible del 6.2% a 10 años de tener un evento cardiovascular (10); mientras que un estudio danés exhibió un riesgo atribuible del 20% para la psoriasis leve y del 40% para la psoriasis severa a 10 años de ACV isquémico (11).
Entre estas comorbilidades metabólicas, la obesidad y la psoriasis comparten ciertos factores genéticos de riesgo.
La obesidad también es un desorden inflamatorio, por lo que se genera un incremento de la actividad proinflamatoria con producción de IL-8, IL-17 y TNFalfa, lo cual parecería influenciar la homeostasis de los adipocitos.
Esto puede perpetuar el proceso inflamatorio aumentando las manifestaciones de la psoriasis.
Por otra parte, la alteración del perfil de los adipocitos y la inflamación asociada con la psoriasis incrementan la insulinorresistencia (por acción de la resistina y la leptina), causando disfunción endotelial, ateroesclerosis y, eventualmente, eventos coronarios.
Esta vinculación entre mecanismos metabólicos y procesos inflamatorios ha sido evolutivamente mantenido a través de diferentes especies.
Diversas comorbilidades —tales como: depresión, psoriasis, artritis, obesidad, inflamación hepática, uveítis, riesgo cardiovascular y otras— tienen la inflamación como sustrato común a través de la acción de distintas citoquinas: TNFalfa, IL-23/17, IL-1 e IL-6, entre otras.
La gran pregunta es qué implicancias prácticas puede tener eso en cuanto a los abordajes terapéuticos.
En los últimos años se ha acumulado evidencia que sugiere que el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias con diferentes agentes (metotrexato, anta-gonistas del TNF) ha reducido el riesgo de eventos cardiovasculares.
En un estudio publicado por Wu(12) se realizó un análisis retrospectivo de una cohorte de más de 40 mil pacientes con psoriasis y APs tratados con inhibidores del TNF (etanercept, adalimumab o infliximab) entre 2004 y 2010.
Casi 9000 pacientes reunieron los criterios de elegibilidad especificados, y en ellos se demostró que el uso de los inhibidores del TNF redujo 50% el riesgo de infarto de miocardio (HR 0.50, IC 95% 0.32-0.79, p es igual a 0.003).
Posteriormente se presentó un subanálisis de esos datos, y se observó que los sujetos con tratamiento con inhibidores del TNF tuvieron menor tasa de eventos cardiovasculares que los tratados con metotrexato.
En un estudio pequeño publicado en 2013 (13 ) se evaluaron los efectos del tratamiento con el inhibidor del TNFalfa, adalimumab, sobre la inflamación arterial en pacientes con psoriasis mediante la técnica de tomografía con emisión de positrones.
Solo fueron incluidos 30 pacientes, todos con psoriasis severa y múltiples factores de riesgo para ateroesclerosis aleatoriamente asignados para recibir adalimumab o terapia no-sistémica (tratamiento local o fototerapia).
A las 15 semanas se midió la injuria arterial a nivel carotídeo, observándose un claro efecto positivo en la reducción de la misma en los pacientes que recibieron adalimumab.
En conclusión, en el manejo de los pacientes con psoriasis los dermatólogos deben procurar que sus pacientes reduzcan su nivel de riesgo cardiovascular mediante el control de los factores de riesgo (control de la presión arterial, dieta saludable, actividad física, reducción de peso, etc.).
La interacción entre la obesidad y la inflamación debe ser tenida en cuenta debido a que la disminución del peso mejora la psoriasis. La respuesta a los tratamientos es mejor en los individuos que reducen su peso corporal.
Las comorbilidades deben ser monitorizadas, al igual que el impacto que las decisiones de tratamiento pueda tener sobre las mismas: tolerabilidad de las terapias sistémicas, interacciones farmacológicas y un posible efecto protector sobre los eventos cardiovasculares.
Referencias
1 Tsai TF, Wang TS, Hung ST, Tsai PI, Schenkel B, Zhang M, et al. Epidemiology and comorbidities of psoriasis patients in a national database in Taiwan. J Dermatol Sci 2011 Jul;63(1):40-6.
2 Dreiher J, Weitzman D, Cohen AD. Psoriasis and osteoporosis: a sex-specific association? J Invest Dermatol 2009 Jul;129(7):1643-9.
3 Schmitt J, Ford DE. Psoriasis is independently associated with psychiatric morbidity and adverse cardiovascular risk factors, but not with cardiovascular events in a population-based sample. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010 Aug;24(8):885-92.
4 Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci 2008 Jan;9(1):46-56.
5 Capuron L, Miller AH. Immune system to brain signaling: neuropsychopharmacological implications. Pharmacol Ther 2011 May;130(2):226-38.
6 Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry 2010 Mar 1;67(5):446-57.
7 Gelfand JM, Neimann AL, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Troxel AB. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis. JAMA. 2006 Oct 11;296(14):1735-41.
8 Ludwig RJ, Herzog C, Rostock A, Ochsendorf FR, Zollner TM, Thaci D, et al. Psoriasis: a possible risk factor for development of coronary artery calcification. Br J Dermatol 2007 Feb;156(2):271-6.
9 Samarasekera EJ, Neilson JM, Warren RB, Parnham J, Smith CH. Incidence of cardiovascular disease in individuals with psoriasis: a systematic review and meta-analysis. J Invest Dermatol 2013 Oct;133(10):2340-6.
10 Mehta NN, Yu Y, Pinnelas R, Krishnamoorthy P, Shin DB, Troxel AB, et al. Attributable risk estimate of severe psoriasis on major cardiovascular events. Am J Med 2011 Aug;124(8):775.e1-6.
11 Ahlehoff O, Gislason GH, Jørgensen CH, Lindhardsen J, Charlot M, Olesen JB, et al. Psoriasis and risk of atrial fibrillation and ischaemic stroke: a Danish Nationwide Cohort Study. Eur Heart J 2012 Aug;33(16):2054-64.
12 Wu JJ, Poon KY, Channual JC, Shen AY. Association between tumor necrosis factor inhibitor therapy and myocardial infarction risk in patients with psoriasis. Arch Dermatol 2012 Nov;148(11):1244-50.
13 Bissonnette R, Tardif JC, Harel F, Pressacco J, Bolduc C, Guertin MC. Effects of the tumor necrosis factor-alfa antagonist adalimumab on arterial inflammation assessed by positron emission tomography in patients with psoriasis: results of a randomized controlled trial. Circ Cardiovasc Imaging. 2013 Jan 1;6(1):83-90.
