En marzo de 2011, la Asociación Europea de Farmacéuticos Hospitalarios llevó a cabo su 16º Congreso. En la cita desarrollada en Viena (Austria), se expuso sobre la importancia del uso de los rangos de dosis logarítmicos en la quimioterapia.
El Instituto de Oncología Saint James, en Leeds, es uno de los centros oncológicos más grandes del Reino Unido:unos 3500 pacientes reciben más de 12000 ciclos de quimioterapia cada año. Históricamente, cada uno de los 30000 fármacos individualizados administrados se prepara en la farmacia propia. Con el aumento del uso de la quimioterapia en los pacientes con cáncer, la demanda empezó a superar a la capacidad disponible, en particular la capacidad del servicio de farmacia para proveer los complejos ensayos clínicos de fase precoz. El Instituto St. James analizó, por tanto, sus datos electrónicos sobre quimioterapia y diseñó un esquema de rangos de dosis nuevo que define rangos de dosis consistentes para todos los fármacos quimioterápicos, y también capaz de facilitar modificaciones de dosis consistentes a todos los pacientes.
Revisión de las prescripciones previas
Se analizaron los datos de cinco años de quimioterapia para valorar la frecuencia de administración de cada fármaco quimioterápico. El fármaco más utilizado fue 5-fluorouracilo (5-FU, 5800 dosis individuales al año), seguido de carboplatino y cisplatino (cada uno con más de 2000 dosis). Paclitaxel, epirubicina, gemcitabina y oxaliplatino se prescribieron cada uno más de 1000 veces cada año.
Se prepararon histogramas de frecuencia de dosis para cada fármaco. Los datos demostraron que cada fármaco se preparaba en un gran número de dosis individuales que reflejaban el uso de diferentes dosificaciones protocolizadas diferencias en el tamaño de los pacientes (área de superficie corporal) y una variedad de modificaciones de dosis inconsistentes. Por ejemplo:
• Cisplatino, prescrito con mayor frecuencia a dosis de 60 u 80 mg/m2, se había preparado en 189 dosis diferentes entre 20 mg a 222 mg
• Paclitaxel, prescrito con mayor frecuencia a dosis de 70 mg/m2 (semanal) y a 175 mg/m2 (tres veces por semana) se preparaba en 99 dosis diferentes. Los datos de paclitaxel también demostraron una forma sutil de administración en rangos de dosis, con dosis limitadas a bandas de 3 o 6 mg que reflejaban la forma de 6 mg/ml en que se dispensa el fármaco
Uso de los rangos de dosis
Aunque la oncología se precia de ser una especialidad basada en la evidencia, la literatura que justifica el uso del área de superficie corporal para calcular la dosis del fármaco de quimioterapia es escasa. En un principio se utilizó para permitir la experimentación con quimioterapia en diferentes modelos animales. Más tarde, los pediatras oncólogos empezaron a utilizar este método como guía de las diferencias de dosificación entre niños
pequeños, medianos y adolescentes. Por otra parte, los oncólogos de adultos también adoptaron este mismo concepto, con lo que el paradigma del uso de la dosificación de quimioterapia en base al área de superficie corporal se estableció.
Se han propuesto varios sistemas alternativos, que incluyen la administración de una dosis fija plana (con lo que todos los pacientes reciben la misma dosis de quimioterapia).
De esta manera, la toxicidad del fármaco no depende del área de superficie corporal de los pacientes.
Existen ensayos clínicos que respaldan esta idea con paclitaxel, irinotecan y epirubicina. Administrar la misma dosis a todos los pacientes supondría un enorme ahorro económico, ya que sólo se necesitaría preparar un tipo de envase para todos los pacientes. También supondría un aumento en la seguridad, al evitar los errores en el cálculo de dosis. Sin embargo, tal sistema presenta el inconveniente de qué hacer cuando se requiere modificar las dosis en pacientes que han experimentado toxicidad significativa, y tiene poco apoyo o inexistente por parte de los clínicos
Otro método empleado con frecuencia es el redondeo de las dosis. Por ejemplo, con paclitaxel se pueden utilizar rangos de dosis en fracciones de 10 mg, en dosificaciones entre 20 y 220 mg, lo que permitiría reducir las dosis individuales de quimioterapia utilizadas en Leeds de 99 a 21. Sin embargo, la relación entre las dosis es inconsistente y con los errores máximos en las bandas entre 2,35% a altas dosis y 25% a bajas dosis.
Un sistema de este tipo no facilita las modificaciones de dosis consistentes. Si un paciente que recibe 100 mg de un fármaco requiriera una reducción del 20%, habría una dosis disponible de 80 mg. Sin embargo, en un paciente con un área corporal menor que recibiera 80 mg del fármaco y precisara una reducción de un 20%, no dispondría de un rango de dosis adecuado (precisaría 64 mg) y se tendría que decidir si administrar la dosis de 60 o 70.
Rangos de dosis logarítmicos
El concepto de rangos de dosis logarítmicos en quimioterapia se diseñó en Leeds para dar satisfacción al deseo de adoptar el rango de dosis para mejorar la eficacia y disminuir los costes, pero al mismo tiempo satisfaciendo el deseo clínico de disponer de dosis consistentes en todo el intervalo de dosis de quimioterapia y promover las modificaciones de dosis consistentes independientes del área de superficie corporal.
• La secuencia de dosis de quimioterapia comenzó con una dosis de 100 mg. Se añadió una dosis de 80 mg para los pacientes que requerían una reducción de la dosificación de un 20%.
• Extendiendo la secuencia, se añadió una dosis de 64 mg para los pacientes que requerían una dosis un 20% menor, pero en los que su superficie de área corporal indicaba que una dosis inicial de 80 mg era más apropiada.
• Por encima de los 100 mg, se añadió una dosis de 125 mg, para que, una vez más, se pudiera suministrar una reducción del 20% de la dosis (a 100 mg).
• La secuencia de 64, 80, 100 y 125 describe una relación logarítmica que puede extenderse a toda la gama de dosificación quimioterápica. Esto significa que en todo el intervalo de dosis se mantiene una relación consistente entre las dosis, siendo cada dosis un 20% menor que la que sigue (y un 25% mayor que la que le precede).
• Esta secuencia de rangos de dosis se discutió con clínicos locales. Los oncólogos eran reticentes a aceptar bandas del 20%, lo que era consistente con el comportamiento de los oncólogos en las encuestas a nivel nacional. Por tanto, se introdujo un término
medio de dosificación (en una escala logarítmica)entre las dos dosis (p.e. 89,4 mg entre 80 y 100 mg).
• Así se obtuvo un esquema de dosis coherente para paclitaxel consistente en 20 dosis del fármaco, en el que cada dosis es un 10,6% menor que la que le precede, y un 11’8% mayor que la que le sigue, con un error máximo del 6%.
Extender esta secuencia numérica puede llevarse hasta 1 mg hacia abajo y hasta 100000 mg hacia arriba, lo que cubre cualquier fármaco de quimioterapia, cada paciente, cada dosis protocolizada y cada modificación de dosis
Se mantuvo el mismo enfoque logarítmico para diseñar los rangos de dosis que se relacionan con cada uno de estos rangos de dosificación. En Leeds, se han incorporado ya en la prescripción electrónica; los médicos que aún utilizan prescripción en papel necesitan
consultar una tabla impresa o en formato electrónico.
Cuando se aplicó esta secuencia numérica a los histogramas de frecuencia de dosis para cada fármaco quimioterápico, resultó una reducción muy significativa en las dosis individuales:
• Cisplatino, previamente prescrito a 189 dosis, se redujo a 23 dosificaciones diferentes, de las cuales 8 dosis se administran en el 72% de las dispensaciones
• Paclitaxel, previamente prescrito a 99 dosis, se redujo a 28 dosificaciones diferentes, con 7 de estas dosis administradas en el 85% de las dispensaciones
• El 5-FU, previamente prescrito a 285 dosis, se redujo a 36 dosificaciones, con 14 dosis que reflejaban el 81% de todas las dosis administradas.
Aunque los rangos de dosis de carboplatino no se basan en el área de superficie corporal, sino que se calculan según la tasa de filtración glomerular, se ha observado que en la práctica clínica y en los ensayos clínicos se acepta que no es necesario modificar la dosis si la tasa de filtración glomerular varía menos del 10%, de manera que sólo variaciones mayores justifican un cambio en la dosis. En un futuro próximo se implementará también para el carboplatino un sistema de rangos de dosis logarítmico.
Quimioterapia “pre-fabricada”
Los histogramas de frecuencia de dosis para cada fármaco quimioterápico, una vez se han aplicado de forma consistente los rangos de dosis logarítmicos, han demostrado que un relativamente pequeño número de dosis sirven a la mayoría de los pacientes. En el Instituto de Oncología Saint James se decidió que se compraría la quimioterapia en dosis “pre-fabricadas” (si se podía proporcionar caducidades de 28 o más días) cuando se administraran más de 4 dosis individuales a la semana. Ya existen contratos para paclitaxel, oxaliplatino y gemcitabina.
El uso de fármacos de quimioterapia “pre-fabricados” tiene un pequeño coste adicional. Sin embargo, es una estrategia que permite que la capacidad de la farmacia se centre en las prescripciones más complejas. También ha mejorado significativamente la eficiencia de la quimioterapia, pues los pacientes que reciben quimioterapia “pre-fabricada” se programan al principio de la jornada, con lo que no se desperdicia tiempo en la sala de espera. En conjunto, la implementación de rango de dosis logarítmico se valora como un ahorro de costes para el hospital.
Conclusión
El uso del área de superficie corporal para calcular con precisión las dosis de quimioterapia que requieren preparación individual está escasamente respaldada por la evidencia. El uso de la quimioterapia en rangos de dosis facilita una mayor eficiencia y consistencia, y ha sido ampliamente –aunque inconsistentemente– implementada en el Reino Unido. El uso de un sistema de rangos de dosis logarítmico proporciona relaciones de dosis consistentes en todos los fármacos endovenosos, a cualquier dosis, en todos los pacientes, y facilita la implementación de modificaciones de dosis consistentes.
