EAS 2012 – Desafíos terapéuticos en pacientes con hipercolesterolemia familiar
En mayo del año pasado se realizó en Milán Italia el Congreso Anual de la Sociedad Europea de Aterosclerosis. En el evento se expusieron los desafíos y criterios terapéuticos en pacientes con hipercolesterolemia familiar.
La hipercolesterolemia familiar (HF) determina la presencia de niveles extremadamente elevados del colesterol LDL en los individuos afectados.
Si bien la forma homocigota es rara (prevalencia de uno en 1 millón), la forma heterocigota es bastante común, con una prevalencia de 1:500, de modo que se estima que hay 10 millones de pacientes con HF en todo el mundo.
En Italia, por ejemplo, se ha estimado un total de 50 individuos con HF homocigota con niveles de colesterol LDL entre 420 y 950 mg/dl (11.1–25 mmol/l) y 120.000 heterocigotas con colesterol LDL entre 240 y 450 mg/dl (6.3–11.8 mmol/l).
Clínicamente, los sujetos con HF heterocigota se caracterizan por presentar xantomas tendinosos (en el tendón de Aquiles, en los tendones extensores de los dedos y en los tendones de la rodilla), arco corneano y enfermedad coronaria prematura. Los pacientes con HF homocigota presentan xantomas tendinosos y cutáneos (desde la infancia), y los niveles extremadamente elevados de colesterol llevan a complicaciones, tales como: estenosis aórtica y angina, infarto de miocardio y muerte súbita antes de la tercera década de vida.
La incidencia de la enfermedad coronaria es de alrededor 8 veces mayor en los individuos con HF, en comparación con sujetos no afectados de la misma edad.
Aproximadamente el 50% de los hombres con HF sin tratamiento sufrirá un infarto de miocardio antes de los 50 años de edad. Alrededor del 4% de los sobrevivientes de un infarto de miocardio de menos de 60 años de edad tiene HF heterocigota.
La HF está sub diagnosticada. En un estudio en Oxfordshire, Reino Unido, la prevalencia de HF diagnosticada fue de 0.5 por mil, para una prevalencia esperada de 2 por 1000. Es decir, que sólo estaba diagnosticado un paciente cada 4 con HF, y el problema era particularmente serio en la población más joven (1).
Los criterios diagnósticos para HF de las guías más recientes de la EAS/ESC (European Atherosclerosis Society/European Society of Cardiology) (2) incluyen los antecedentes familiares y personales, el examen clínico y el nivel del colesterol LDL. A cada uno se asigna una puntuación; y el total define la certeza del diagnóstico: i) definido; ii) probable; iii) posible.
Pero el diagnóstico clínico de HF representa un desafío, ya que en muchos casos hay superposición de los niveles de colesterol LDL con los de la población no afectada, y la presencia de los signos clínicos característicos, como xantomas, es rara en la población joven, e incluso entre los mayores los tiene menos de la mitad.
En la actualidad la tecnología para el diagnóstico genético de HF está ampliamente disponible.
El panel de expertos de la National Lipid Association no recomienda el tamizado genético para el diagnóstico de HF pero —dado que los criterios diagnósticos clínicos permiten identificar sólo al 50% de los afectados— el diagnóstico molecular genético constituye una herramienta eficiente como parte del tamizado en cascada; por lo tanto, debe ser implementado en la práctica clínica.
Las guías del NICE del Reino Unido concuerdan y recomiendan pruebas en cascada usando una combinación de pruebas de ADN y determinaciones de la concentración de colesterol LDL para identificar parientes afecta- dos de los casos índice con diagnóstico clínico de HF.
Más allá de las dificultades diagnósticas, ya están disponibles poderosas herramientas terapéuticas para tratar a estos pacientes. Por ejemplo, en un estudio holandés, la supervivencia libre de acontecimientos cardiovasculares durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes con HF fue muy superior en los que recibían estatinas, en comparación con los que no las recibían (3).
En un estudio prospectivo sobre 3382 pacientes con HF heterocigota (1650 hombres) seguidos a lo largo del período 1980-2006 —que incluyó la era preestatinas y post-estatinas— se observó una reducción del 25% en la mortalidad cardiovascular con estatinas como prevención secundaria, y del 48% cuando fueron usadas en la prevención primaria.
El beneficio fue mayor cuanto más precoz había sido el inicio de la terapia con estatinas: en el grupo de 40 a 59 años de edad la reducción de la mortalidad cardiovascular fue del 59%, y del 76% en el grupo de 20 a 39 años (4). Estos resultados muestran claramente que con el tratamiento precoz se pudo lograr un inmenso beneficio.
Las guías de EAS/ESC (2) recomiendan un nivel de colesterol LDL por debajo de 70 mg/dl o, al menos, una reducción del 50% en sujetos de muy alto riesgo cardiovascular; y por debajo de 100 mg/dl en pacientes con alto riesgo. Sin embargo, no existe evidencia formal de que este objetivo terapéutico sea aplicable a la población de pacientes con HF.
Los datos más sólidos provienen del ensayo ASAP, en el cual 326 pacientes con HF fueron aleatoriamente asignados para recibir 40mg diarios de simvastatina u 80mg diarios de atorvastatina durante 2 años.
Lamentablemente, este estudio no tuvo objetivos duros, sino que la variable primaria fue el cambio del espesor de la íntima-media carotídea y de la arteria femoral, un marcador subrogante de aterosclerosis.
En contraste con los pacientes que recibieron terapia convencional con 40 mg de simvastatina —que mostraron un aumento del espesor de la íntima-media— los que recibieron tratamiento intensivo con 80 mg de atorvastatina al año mostraron una disminución del espesor de la íntima-media, lo que resultó estadísticamente significativo a los 2 años de seguimiento (5), indicando que con tratamiento adecuado es posible detener la progresión del proceso aterosclerótico en estos sujetos.
Estos cambios se asociaron con una reducción promedio del colesterol LDL del 51% en pacientes agresivamente tratados con atorvastatina, lo que dio un cierto grado de sustento a las recomendaciones de EAS/ESC. Sin embargo, los objetivos terapéuticos son difíciles de lograr en la población de pacientes con HF.
Por ejemplo, en una cohorte de 781 pacientes de Holanda con diagnóstico molecular de HF, 581 usaban medicación para reducir el colesterol a los 2 años, lo que sugiere que el diagnóstico molecular podría tener alguna utilidad para mejorar el cumplimiento con el tratamiento.
No obstante, sólo el 22% logró el objetivo terapéutico de colesterol LDL es menor que 100 mg/dl, y sólo el 40% disminuyó el colesterol LDL en más del 50% (6).
La proporción de pacientes con HF que logran alcanzar el objetivo terapéutico aumenta si se usa rosuvastatina, una estatina incluso más potente que la atorvastatina.
A las 18 semanas de tratamiento el 58% de los pacientes con HF de la cohorte holandesa había alcanzado la meta terapéutica versus el 44% con atorvastatina (7).
En un estudio pequeño realizado en Japón en pacientes con HF heterocigota, con la administración conjunta de rosuvastatina, ezetimibe y una resina se logró una reducción del colesterol LDL desde un nivel basal de 296.6 mg/dl a 100.1 mg/dl promedio (66.2%, p es menor que 0.001), y el 44% alcanzó menos de 100 mg/dl (8).
En síntesis:
• La hipercolesterolemia familiar (HF) es una dislipidemia genética prevalente, y una causa importante de aumento del riesgo cardiovascular en adultos.
• El riesgo cardiovascular relacionado con la HF puede reducirse sustancialmente con el tratamiento precoz.
• Los niveles objetivos de colesterol LDL en pacientes con HF son similares a los recomendados en pacientes de alto riesgo (menos de 100 mg/d).
• En muchos pacientes con HF los objetivos de colesterol LDL pueden ser difíciles de alcanzar, especialmente en sujetos con niveles basales muy elevados.
• Se recomienda el tratamiento con dosis elevadas de estatinas efectivas, y con terapia concomitante con otros agentes hipolipemiantes cuando sea necesario.
Referencias:
1. Neil HA, Hammond, Huxley, Matthews & Humphries, 2000
7. Stein, Strutt, Southworth, Diggle & Miller, 2003
