EASL 2012 – Lecciones aprendidas de los ensayos recientes de fase III en el CHC avanzado
En abril del año pasado se celebró en Barcelona (España) la versión número 47 del International Liver Congress, organizado por la European Association for The Study of The Liver. Dentro de las exposiciones del congreso se revisaron las lecciones que han dejado los estudios de fase III sobre carcinoma hepatocelular avanzado.
Después del fracaso de distintos regímenes de quimioterapia para el tratamiento sistémico del CHC se recurrió a estudios de biología molecular que aportaron mejor comprensión de la progresión y diseminación del CHC, y condujeron al empleo de terapias dirigidas (1).
Entre estas terapias, sorafenib, un compuesto inhibidor de kinasas con propiedades antiangiogénicas y antiproliferativas (2)–(3) —que lo hacen útil en el tratamiento de muchos tumores, particularmente los que requieren alto grado de vascularización para progresar— ha emergido como un claro vencedor en el tratamiento del CHC.
Dos estudios bien conocidos (SHARP y Asia-Pacific), aleatorizados, controlados, a doble-ciego, de idéntico diseño, compararon el tratamiento con 400 mg dos veces al día de sorafenib versus placebo en pacientes con CHC avanzado y estratificados según la presencia de invasión vascular macroscópica (de la vena porta) y/o diseminación extrahepática, el estado funcional ECOG, y la región geográfica (4),(5).
Este último punto fue crítico, ya que la secuencia temporal y las características culturales determinantes de la terapia de base y la inclusión en el ensayo difirieron según la región. La focalización en pacientes de clase Child-Pugh A también fue clave en los resultados del estudio para evitar las muertes por causa hepática en los pacientes con clase Child-Pugh B que hubieran oscurecido los resultados.
Tanto en el ensayo SHARP (4), realizado principalmente en Europa y Estados Unidos, como en el ensayo Asia-Pacific (5), llevado a cabo en dicha región, se encontró una diferencia significativa en la mediana de supervivencia global (SG) a favor de sorafenib, con un Hazard Ratio (HR) prácticamente idéntico, de 0.69 (p es mayor que 0.001) y 0.68 (p = 0.014), respectivamente, aunque la mediana de SG con sorafenib fue mayor en SHARP (10.7 meses), en comparación con Asia-Pacific (6.5 meses).
En los dos estudios, la diferencia de SG fue principalmente atribuible a la prolongación del tiempo hasta la progresión, con un HR nuevamente prácticamente idéntico en ambos ensayos (0.58 en SHARP y 0.57 en Asia-Pacific, p es mayor que 0.001 en ambos).
No obstante, la mediana de tiempo hasta la progresión fue más corta en Asia-Pacific (2.8 meses), en comparación con SHARP (5.5 meses).
Los pacientes del estudio Asia-Pacific tuvieron enfermedad más avanzada al momento del enrolamiento, con peor estado ECOG, mayor invasión vascular macroscópica, mayor diseminación extrahepática, y mayor proporción de pacientes con estadio BCLC C y C avanzado, en comparación con SHARP.
Estas diferencias explican las disimilitudes en el tiempo hasta la progresión y la SG entre ambas regiones, más que la diferente etiología. Los análisis de subgrupos mostraron que el tratamiento con sorafenib prolongó la SG en el CHC avanzado, independientemente de las características de los pacientes o la extensión basal de la enfermedad.
Estos resultados con sorafenib cambiaron el paradigma prevalente, ya que se demostró que se pudo mejorar la supervivencia en ausencia de respuesta tumoral objetiva significativa. Por el contrario, se observó que el tiempo hasta la progresión podía capturar el beneficio del tratamiento.
Los interrogantes clave que surgieron fueron: i) si el aumento de la tasa de respuesta se traduciría en una mejoría de la supervivencia; ii) cómo se deben medir la tasa de respuesta y el tiempo hasta la progresión, teniendo en cuenta que una mayor tasa de respuesta objetiva no necesariamente implica mayor supervivencia, ya que un tratamiento más potente también puede afectar al perfil de seguridad y perjudicar la supervivencia.
La modificación de los criterios RECIST convencionales —que no tienen en cuenta parámetros, como la necrosis tumoral— con el objeto de poder evaluar la respuesta del CHC a terapias locorregionales, como la ablación o la quimioembolización— también podría usarse para evaluar la respuesta a las terapias sistémicas (6)–(7).
En efecto, se ha encontrado que la respuesta radiológica según los criterios RECIST modificados se asoció con mejor SG de los pacientes con CHC en respuesta al tratamiento con sorafenib (8), aunque esta herramienta todavía no está lista para uso en la práctica clínica. También se encuentran en desarrollo criterios de respuesta basados en RMN dinámica.
Además de no incluir la necrosis intratumoral, los criterios RECIST convencionales incluyen la presencia de ascitis y de agrandamiento de ganglios hiliares hepáticos como criterios de progresión, y ambas alteraciones pueden deberse a la cirrosis y no ser de origen maligno.
Por otra parte, como ya se ha mencionado, el hígado cirrótico puede mostrar nódulos no–específicos con manchas hipervasculares. Esto implica el riesgo de registrar progresiones falsamente positivas (6).
Debido a limitaciones metodológicas se debe ser cauto al evaluar los análisis retrospectivos que aplican la evaluación RECIST modificada a los datos de ensayos originalmente evaluados mediante los criterios RECIST convencionales.
Por ejemplo, un nuevo nódulo de 10 mm con wash in, pero sin wash out, sería clasificado como progresión según los criterios RECIST convencionales, pero no según los criterios RECIST modificados. Recién al observarse wash in y wash out —posiblemente unos meses después en un ensayo que evalúe prospectivamente según los criterios modificados— la lesión sería clasificada como un nuevo sitio tumoral (progresión) según los criterios RECIST modificados.
Si en el ensayo original el seguimiento se hubiese interrumpido al detectarse progresión según los criterios convencionales, la progresión según los criterios modificados no sería registrada, y el resultado mostraría una sobreestimación del tiempo hasta la progresión en la evaluación retrospectiva.
Según los criterios RECIST modificados la revisión retrospectiva de un ensayo clínico diseñado con RECIST mostró una mediana de tiempo hasta la progresión de 2.8 meses con RECIST y 5.4 meses con RECIST modificado (9).
Es improbable que la diferencia fuese debida a ascitis o al reconocimiento de nódulos basales luego de iniciado el tratamiento, lo que indica que la diferencia fue debido a la falta de seguimiento para poder evaluar el tiempo hasta la progresión según RECIST modificado. Este tipo de sesgo en el análisis puede llevar a errores posteriores.
En un ensayo de fase III de brivanib versus placebo para la terapia de segunda línea del CHC avanzado la mediana de tiempo hasta la progresión con brivanib (4.2 meses) fue significativamente mayor, en comparación con placebo (2.7 meses) pero, lamentablemente, la SG no resultó significativamente diferente(10 ).
Estas observaciones plantean interrogantes sobre la validez de la tasa de respuesta o el tiempo hasta la progresión como subrogantes de la supervivencia. Aunque en los ensayos de fase III se considerara la supervivencia como el único punto final válido quedaría la cuestión de cuál variable usar como señal en los ensayos de fase II.
Los diversos ensayos recientes de fase III de terapia de primera línea del CHC avanzado han sido comparativos con sorafenib como referencia. Un ensayo de linifanib versus sorafenib parecería haber dado resultado negativo, pero todavía no ha sido publicado.
Sunitinib es una droga percibida como más potente que sorafenib dado que induce mayor necrosis tumoral. Sin embargo, en el ensayo SUN1170 la SG (objetivo primario) en el grupo tratado con sunitinib fue significativamente inferior a la del grupo que recibió sorafenib (mediana de 7.9 meses versus 10.2 meses, respectivamente, p = 0.0010) (11).
Por su parte, la supervivencia libre de progresión fue la misma con los dos tratamientos. Si en este ensayo como variable primaria se hubiese usado la supervivencia libre de progresión se podría haber concluido que la efectividad de sorafenib y sunitinib en este contexto había sido la misma, cuando claramente no fue así.
El análisis exploratorio de los resultados de este ensayo encontró una SG similar en los pacientes con infección por virus de la hepatitis B, y una SG significativamente superior con sorafenib en los pacientes con infección por virus de la hepatitis C (11).
Sin embargo, los grupos fueron estratificados por región y no por etiología, de modo que no hay garantía de que los subgrupos hayan estado bien balanceados en cuanto a las características basales. Por lo tanto, la hipótesis que se arriesgó acerca de que sunitinib y sorafenib tienen igual eficacia —pero que la diferencia en SG se debe a algún efecto de sorafenib sobre la replicación del virus de la hepatitis C— carece de sustento sólido.
En conclusión, el manejo del CHC en las etapas más precoces ha sufrido algunos cambios recientes, pero en las etapas más avanzadas sorafenib sigue siendo la base del tratamiento (12), (13).
Referencias:
1. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646–674 (2011).
12. Forner, A., Llovet, J. M. & Bruix, J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 379, 1245–1255 (2012).
