CONGRESO EASL – UTILIZANDO REGÍMENES LIBRES DE INTERFERÓN EN LA PRÁCTICA
Durante el Congreso de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) realizado en la ciudad de Viena, Austria, se destacó la importante conferencia, Haciendo la elección correcta para los pacientes con hepatitis C: ¿Cómo podemos asegurar los mejores resultados en el mundo real?
En el tratamiento de la HVC el abordaje debe ser escalonado. En primer lugar se tiene que evaluar la necesidad de una terapia sobre la base del estadio de fibrosis y las posibilidades de alcanzar una RVS que redunde en una mejoría de la supervivencia.
El estadio de fibrosis hepática es el factor pronóstico más importante para predecir eventuales complicaciones. Los pacientes con un METAVIR 3-4, Knodell 4 o Ishak 4-6 son de alto riesgo y correlacionan con alto riesgo de complicaciones.
Lograr una RVS es equivalente a la cura de la enfermedad, ya que significa la erradicación (clearance) del VHC, con reducción de la necroinflamación, la detención de la progresión a fibrosis, la prevención de la cirrosis y sus complicaciones, la reducción del riesgo de HCC y el aumento de la supervivencia.
El segundo paso en el abordaje terapéutico de la HVC es determinar cuál es el tratamiento óptimo para cada paciente basándose en el perfil del sujeto, en la disponibilidad de diferentes clases de drogas, en la duración de la terapia y en el uso o no de ribavirina (RBV).
Existen numerosas combinaciones libres de IFN aprobadas en Europa: i) los inhibidores de la NS5A, ledipasvir o daclatasvir [DCV] más el inhibidor de la NS5B, sofosbuvir; ii) el inhibidor de proteasa simeprevir más sofobuvir; iii) el inhibidor de la NS5A, ombitasvir, más el inhibidor de la NS5B, dasabuvir; más el inhibidor de proteasa, paritaprevir, asociado con ritonavir, todas con o sin RBV.
El principal desafío es la elección de la combinación más adecuada para cada paciente en particular.
Los estudios clínicos han demostrado que las tasas de RVS con estos regímenes son muy elevadas. Sin embargo, la evaluación debe ser muy cuidadosa: hay gran diversidad de regímenes, las subpoblaciones de pacientes analizados en cada estudio son muy variadas, las duraciones de los tratamientos no son iguales, y, fundamentalmente, está cada paciente en particular.
Es necesario aprender cómo optimizar la terapia libre de IFN para cada paciente específico.
Los factores que afectan la chance de lograr una RVS son muy variados. Algunos están vinculados con el virus: genotipo, subtipo viral, carga viral, polimorfismos basales. Otros tienen relación con el huésped: género, IMC, IL-28B.
Por último, hay factores que se asocian con la evolución de la enfermedad: i) el estadio de la fibrosis; ii) la descompensación clínica; iii) los tratamientos previos; iv) las interacciones con otras drogas; v) la función renal. Todos deben ser tenidos en cuenta a la hora de determinar cuál será el régimen de tratamiento para cada situación.
En pacientes no-cirróticos con genotipos 1 o 4 los esquemas libres de IFN aprobados en Europa son múltiples: SOF + SMV, SOF + daclastavir, SOF/ledipasvir [LDV] (todos con una duración recomendada de 12 semanas), paritaprevir/ ritonavir/ombitasvir + dasabuvir (12 semanas, con el agregado de RBV en sujetos con G1a), y paratiprevir/ ritonavir/ombitasvir (12 semanas, con la asociación de RBV en pacientes G4).
Todos los estudios clínicos con estos esquemas mostraron tasas de RVS mayores al 90% a las 12 semanas.
El estudio OPTIMIST-1 fue un ensayo de fase III en múltiples centros, aleatorizado, de rótulo abierto, y diseñado para investigar la eficacia y la seguridad de la combinación libre de IFN entre SMV y SOF (1). El estudio se llevó a cabo en Estados Unidos y en Canadá.
Los pacientes fueron estratificados según el IL-28B y el genotipo/subtipo viral. Se incluyeron 310 pacientes con infección por HVC G1 tanto naïve como experimentados, todos sin cirrosis.
Se aleatorizaron en una proporción 1:1 para ser tratados con SMV (150 mg) + SOF (400 mg) durante 8 o 12 semanas.
El objetivo primario fue establecer la superioridad de ambas ramas frente a un control histórico (compuesto por las tasas de RVS obtenidas con SOF + PR en pacientes naïve y SMV + PR en pacientes experimentados en estudios previos).
Los resultados mostraron que la rama de 12 semanas obtuvo tasas globales de RVS del 97% (IC 95%: 93.7%- 99.9%), con una superioridad significativa sobre los controles históricos (87%).
La rama de 8 semanas no logró demostrar superioridad (83%, IC 95% 76%-89%); pero si se consideran solo los pacientes con una carga viral inferior a los 4 millones UI/ ml, la tasa de RVS del tratamiento de 8 semanas fue del 96% (IC 89.1-100).
Los esquemas libres de IFN aprobados en Europa para pacientes cirróticos compensados con infección por G1 o G4 son: SOF + SMV, SOF + DCV y SOF/LDV.
En este grupo de pacientes la combinación SMV + SOF debe extenderse durante 12 semanas, pero puede ser prolongada hasta las 24 semanas, con o sin el agregado de RBV en pacientes individualizados.
Para las combinaciones SOF + DCV y SOF/LDV, que en general deben durar 24 semanas, se puede considerar una extensión menor (12 semanas) en ciertos pacientes con indicadores positivos de tratamiento exitoso.
En sujetos con indicadores negativos bajo terapia con SOF + DCV se puede evaluar el agregado de RBV.
Otras combinaciones aprobadas son: paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir + dasabuvir (24 semanas para pacientes G1a y 12 para los G1b, en ambos casos con el agregado de RBV) y paritaprevir/ritonavir/ombitasvir en sujetos con G4 durante 24 semanas con el agregado de RBV.
El estudio OPTIMIST-2 fue un ensayo de fase III, en múltiples centros, de rótulo abierto, con una sola rama, que se llevó a cabo en Estados Unidos y en Canadá para investigar la eficacia y la seguridad de la combinación libre de IFN SMV + SOF en pacientes con HVC genotipo 1, naïve o experimentados, con cirrosis compensada. Se incluyeron 103 pacientes que fueron tratados con la combinación mencionada durante 12 semanas.
El objetivo primario del estudio fue establecer la superioridad en comparación contra controles históricos —compuestos por las tasas de RVS obtenidas con SOF + PR en pacientes naïve y SMV + PR en pacientes experimentados en estudios previos— sobre la base de la tasa de RVS a las 12 semanas (2).
A las 12 semanas el estudio mostró una tasa global de RVS del 83% (IC 95% 75.1%-91.1%), claramente superior a la de los controles históricos (70%).
En los pacientes experimentados la tasa de RVS fue ligeramente inferior (79%), y en sujetos con buena función hepática (albúmina sérica mayor que 4 g/dl) se observó una tasa del 94%.
La combinación SOF/LDV fue el primer esquema aprobado libre de IFN y RBV. Del total de 1952 pacientes enrolados en el estudio de fase III de SOF/LDV, 35 tuvieron fallo virológico luego de 8 o 12 semanas de terapia.
En un estudio abierto presentado en este Congreso EASL se evaluó la eficacia de un retratamiento de 24 semanas con SOF/LDV en estos pacientes (3).
La tasa global de RVS4 fue del 73%, con el 82% para los que habían recibido un ciclo previo de 8 semanas, y del 45% para los que habían sido tratados durante 12 semanas.
En los estudios OPTIMIST 1 y 2 (1,2), los pacientes que presentaron mutantes resistentes tuvieron buenas tasas de eficacia —tras la terapia de 12 semanas con SMV + SOF— que fueron comparables con las de los sujetos sin mutantes resistentes.
Para mejorar las posibilidades de cura de los pacientes es preciso identificar situaciones en las que esté aumentado el riesgo de fallo.
El estudio ION mostró que el tratamiento de 8 semanas con SOF/LDV se asoció con una significativamente mayor posibilidad de recaídas.
En el estudio OPTIMIST-11 la tasa de recaída fue mayor en los pacientes que fueron tratados durante 8 semanas, en comparación con los que recibieron terapia durante 12 semanas. Pero ese incremento en la tasa de recaída fue significativamente mayor en los individuos que tenían basalmente una carga viral superior a 4 millones UI/ml.
Según el estudio OPTIMIST-11 el polimorfismo Q80K no impactó en la respuesta virológica a las 12 semanas en pacientes no–cirróticos con infección G1: la tasa global fue del 97%, del 96% para los sujetos con Q80K y del 97% para los pacientes sin ese polimorfismo.
En el estudio OPTIMIST-22, en el que se evaluaron pacientes cirróticos, las tasas de RVS12 fueron diferentes: del 92% para los pacientes sin Q80K frente al 74% para los que tenían ese polimorfismo.
Sin embargo, otro estudio publicado recientemente (5) —también en pacientes cirróticos con infección por G1a tratados con SMV + SOF durante 12 semanas— los resultados no mostraron impacto del polimorfismo Q80K sobre las tasas de recaída. Indudablemente, es un tema que todavía no ha sido aclarado.
En el estudio OPTIMIST-22 el menor nivel de albúmina basal y la mayor alteración hepática definida a través del fibroscan (mayor que 20 kPa) fueron otros factores que se asociaron con menor tasa de respuesta al tratamiento de 12 semanas con SMV + SOF
Los mayores niveles de alfa-feto-proteína, o los menores niveles de plaquetas, se asociaron con menores tasas de respuesta al tratamiento de 12 semanas con paritaprevir/ritonavir/ombitasvir + dasabuvir; pero ese impacto no se observó cuando el tratamiento se extendió a 24 semanas.
Otro estudio (6) mostró que en pacientes cirróticos la tasa de respuesta a SOF/LDV ± RBV (12-24 semanas) fue significativamente inferior cuando el recuento de plaquetas había sido menor que 75 mil/mm3.
Muchos estudios han valorado el rol de la educación del paciente con infección con HVC.
Ofrecer y proveer una educación terapéutica individualizada es un objetivo que en los últimos años se ha incorporado a las pautas de tratamiento en muchos centros.
Entre los objetivos de estos programas de educación terapéutica de los pacientes se describen: i) mejorar el conocimiento de la enfermedad; ii) asegurar que el paciente se involucre en las decisiones del tratamiento; iii) proveer recomendaciones vinculadas al estilo de vida [sin alcohol, dieta apropiada, ejercicio]; iv) adquirir o mantener herramientas de autocuidado; v) asegurar la adherencia a la terapia; vi) informar sobre potenciales eventos adversos.
Desde el punto de vista organizativo estos programas deben ser multidisciplinarios (hepatólogos, psicólogos, farmacéuticos, dietistas, enfermeras/ros, personal administrativo, entre otros especialistas), con sesiones individuales y grupales utilizando una amplia variedad de técnicas educacionales.
En conclusión, 12 semanas es la duración estándar del tratamiento en pacientes no-cirróticos con infección por G1 con tasas de RVS mayores al 90%.
El estudio OPTIMIST-1 mostró una tasa de RVS12 del 97% con 12 semanas de tratamiento con SMV + SOF.
Los pacientes cirróticos constituyen una subpoblación de más difícil tratamiento, y el grado de severidad de la enfermedad puede influir en la tasa de RVS.
En el estudio OPTIMIST-2 los pacientes cirróticos bien compensados alcanzaron tasas de RVS12 del 94%-97%.
La utilidad de RBV en este subgrupo continúa siendo controvertida.
Es importante la evaluación del riesgo de recaída: existe una elevada frecuencia y persistencia de VAR NS5A luego de las recaídas.
Sin embargo, la eficacia del tratamiento de 12 semanas con SMV + SOF no fue afectada por la presencia basal de VAR NS5A en los estudios OPTIMIST.
La adherencia al tratamiento es clave, por lo que no debe ser subestimada la educación de los pacientes.
Referencias
1 Kwo P, Gitlin N. Nahass R, Bernstein D, Rojter S, Schiff E et al. A phase 3, randomised, open-label study to evaluate the efficacy and safety of 8 and 12 weeks of simeprevir (SMV) plus sofosbuvir (SOF) in treatment-naive and -experienced patients with chronic HCV genotype 1 infection without cirrhosis: OPTIMIST-1. 50th Meeting Annual European Association for the Study of the Liver (EASL), Viena, Austria, 22-26 abril 2015. Póster LP14.
2 Lawitz E, Matusow G, DeJesus E, Yoshida E, Felizarta F, Ghalib R, et al. A phase 3, open-label, single-arm study to evaluate the efficacy and safety of
12 weeks of simeprevir (SMV) plus sofosbuvir (SOF) in treatment-naive or experienced patients with chronic HCV genotype 1 infection and cirrhosis: OPTIMIST-2 E. 50th Meeting Annual European Association for the Study of the Liver (EASL), Viena, Austria, 22-26 abril 2015. Póster LP04.
3 Lawitz E, Flamm S, Yang JC, Pang PS, Zhu Y, Svarovskaia E, et al. Retreatment of patients who failed 8 or 12 weeks of ledipasvir/sofosbuvir-based regimens with ledipasvir/sofosbuvir for 24 weeks. 50th Meeting Annual European Association for the Study of the Liver (EASL), Viena, Austria, 22-26 abril 2015. Póster 005.
4 Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014 May 15; 370(20):1879-88.
5 Pearlman BL, Ehleben C, Perrys M. The Combination of Simeprevir and Sofosbuvir Is More Effective Than That of Peginterferon, Ribavirin, and Sofosbuvir for Patients With Hepatitis C-Related Child’s Class A Cirrhosis. Gastroenterology 2015 Apr; 148(4):762-770.
6 Reddy KR, Bourlière M, Sulkowski M, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ, et al. Ledipasvir and Sofosbuvir in Patients with Genotype 1 HCV and Compensated Cirrhosis: An Integrated Safety and Efficacy Analysis. Hepatology 2015 Apr 4. doi: 10.1002/hep.27826.
