EAU 2012 – Manejo del cáncer de próstata avanzado en adultos mayores en el nuevo escenario del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración
En febrero de 2012 se efectuó la versión XXVII del congreso anual de la European Association of Urology (EAU 2012). En el evento celebrado en París, Francia, se analizó el manejo de cáncer prostático avanzado en ancianos con cáncer de próstata metastásico (mCRPC) resistente a la castración .
En el cáncer de próstata avanzado la supresión androgénica por medio de cirugía o de administración de drogas controla la secreción hormonal testicular y la adición de un antiandrógeno, como nilutamida, flutamida o acetato de ciproterona; y es referida como bloqueo androgénico máximo.
El Prostate Cancer Trialists Collaborative Group llevó a cabo un metaanálisis de 27 estudios clínicos aleatorizados que involucró una reevaluación de los datos de cada uno de los 8275 hombres —el 98% de los cuales alguna vez había sido aleatorizado en estudios de bloqueo androgénico máximo versus supresión androgénica— con cáncer de próstata metastático (88%) o localmente avanzado (12%).
La mitad de los participantes tenía más de 70 años de edad y el período de seguimiento fue, aproximadamente, de 5 años. Los resultados de este metaanálisis demostraron que en el cáncer de próstata avanzado la adición de un antiandrógeno a la supresión androgénica mejoró la supervivencia a 5 años en aproximadamente el 2 %- 3%- dependiendo de si el análisis incluía o excluía los estudios con acetato de ciproterona ) – pero el rango de incertidumbre sobre el verdadero tamaño de este benficio se extendió de 0 a 5 %.
Peor el bloqueo hormonal máximo presenta efectos significativos sobre la calidad de vida de los pacientes.
Los principales efectos colaterales de la terapia deprivación de andrógenos son:
• pérdida de masa ósea con aumento en el riesgo de fracturas; por lo tanto, se debe realizar densitometríaa ósea basal y prevenir el riesgo de osteoporosis
• Riesgo incrementado de diabetes.
• Riesgo incrementado de eventos cardíacos fatales; por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, antecedente de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio.
Respecto a la quimioterapia de primera línea en el manejo del cáncer de próstata avanzado se puede comentar que docetaxel es el estándar de cuidados de salud, que provee una ventaja en la supervivencia de los ancianos, siendo su régimen de administración semanal el más frecuentemente utilizado en el tratamiento de los pacientes más debilitados.
Se pueden observar los beneficios en la supervivencia con la administración de docetaxel según la edad de los pacientes.(1)
Los datos de ASCO 2011 mostraron que la administración de docetaxel cada 3 semanas – y también en forma semanal en hombres con edad mayor o igual a 75 años – dio como resultado mayor número de reducciones en la dosis y de discontinuaciones debido a eventos adversos, en comparación con la administración de mitoxantrona. Pero, además, se observó tendencia hacia una mayor mejoría en la calidad de vida, en la respuesta tumoral y en la supervivencia con docetaxel cada 3 semanas.
Por otra parte y tal como lo demostró el estudio de Fossa SD ( Eur Urol 2007) la administración de docetaxel semanal + prednisolona fue superior a la prednisolona sola en cáncer de próstata metastático resistente a la castración.
La rama del estudio que recibió tratamiento con docetaxel+ prednisolona tuvo una mediana de supervivencia global de 27 meses ( IC 95% : 19.8 a 34.1 meses) versus 18 meses ( IC 95%: 15.2 a 20.8 meses) en la rama que recibió prednisolona solamente .
Mientras que la repuesta biquímica a las 6 semanas – la reducción confirmada del PSA mayor o igual que 50 % desde le nivel basal_ fue alcanzada por el 54% ( IC 95%: 40 % – 67 %) de los pacientes tratados con docetaxel + prednisolona versus el 26% ( IC 95%: 14 % – 38%) de los pacientes tratados con prednisolona solamente, con similares tasas de respuesta a las 12 semanas de tratamiento. El alivio del dolor y la evaluación de la calidad de vida de los pacientes indicaron una superioridad del tratamiento con docetaxel + prednisolona sin presencia de toxicidades inaceptables.
En relación con la progresión después de una primera línea de tratamiento con docetaxel se puede comentar que cabazitaxel representa una nueva generación de taxanos. Este agente fue seleccionado entre 450 análogos de docetaxel por su capacidad para sobrepasar la resistencia a los taxanos
Cabazitaxel es un nuevo taxano que se liga a la tubulina siendo tan potente como docetaxel contra modelos tumorales y líneas celulares sensibles; y además, es activo tanto in vitro como in vivo contra modelos tumorales resistentes a los taxanos actualmente disponibles.
En el estudio TROPIC se comparó la eficacia y la seguridad de cabazitaxel + prednisona con la de mitoxantrona + prednisona en hombres con cáncer de próstata metastático resistente a la castración con enfermedad progresiva después de recibir tratamiento basado en docetaxel. (2)
Fue un estudio abierto, aleatorizado, de fase III, realizado en hombres con mCRPC que habían recibido terapia hormonal previa, y específicamente en sujetos cuya enfermedad había progresado durante o después del tratamiento con regímenes que contenían docetaxel.
Los participantes fueron tratados con prednisona 10 mg/ día por vía oral y luego aleatoriamente asignados a recibir mitoxantrona 12 mg/m2 vía IV durante 15- 30 minutos o bien cabazitaxel 25 mg/ m2 vía IV durante una hora cada 3 semanas.
Los resultados mostraron que 755 hombres fueron asignados a los grupos de tratamiento ( 377 con mitoxantrona y 378 con cabazitaxel)
En el punto de corte del analisis final ( 25 de septiembre de 2009) la mediana de supervivencia fue de 15.1 meses ( IC 95%: 14.1 a 16.3 meses ) en el grupo cabazitaxel y de 12.7 meses ( IC 95%: 11.6 a 13.7 meses) en el grupo mitoxantrtona . (2)
El HR para mortalidad en hombres tratados con cabazitaxel, en comparación con los tratados con mitoxantrona, fue de 0.70 (IC 95%: 0.59 a 0.83; p < 0.0001). La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 2.8 meses (IC 95%: 2.4 a 3.0 meses) en el grupo cabazitaxel y de 1.4 meses (IC 95%: 1.4 a 1.7 meses) en el grupo mitoxantrona (HR: 0.74; IC 95%: 0.64 a 0.86; p <0.0001). Es decir, que el tratamiento con cabazitaxel + prednisona tuvo una actividad clínica antitumoral importante mejorando la supervivencia global en pacientes con mCRPC cuya enfermedad había progresado durante o después de un tratamiento basado en docetaxel.
El acetato de abiraterona es un agente oral que produce una inhibición irreversible del CYP 17 con la consecuente inhibición de la producción de testosterona en los testículos, glándulas adrenales y próstata.
Un trabajo de De Bono JS (N Engl J Med 2011) evaluó si el inhibidor de la biosíntesis de andrógenos acetato de abiraterona prolonga la supervivencia global en los pacientes con mCRPC que previamente hayan recibido quimioterapia. Después de una mediana de seguimiento de 12.8 meses la supervivencia global fue más larga en el grupo abiraterona + prednisona que en el grupo placebo + prednisona (14.8 meses vs. 10.9 meses; HR: 0.65; IC 95%: 0.54 a 0.77; p <0.001). (2)
Es importante resaltar que los datos fueron abiertos durante un análisis interino porque los resultados mencionados excedieron los criterios preplanificados para la terminación del estudio.
Algunas consideraciones específicas para pacientes ancianos con cáncer de próstata con enfermedad muy avanzada muestran que:
• Cabazitaxel:
– aumenta el riesgo de neutropenia febril (7.5% vs 1.3%) por lo que se recomienda profilaxis primaria con G-CSF en pacientes mayores de 65 años y/o enfermedad avanzada( según las pautas EORTC);
– aumenta el riesgo de diarrea ( 6.5% vs 0.3% grado mayor o igual a 3 ) por lo que se recomienda rehidratación y administración de antidiarreicos según necesidad.
• Abiraterona:
– produce hipokalemia, hiepertensión arterial y retención hidrosalina a un exceso de mineralocorticoides; en consecuencia, debe ser utilizada con cuidado en pacientes con enfermedades cardiovasculares;
– puede producir insuficiencia adrenocortical, por lo que se deben tomar precauciones después de la interrupción de los corticoides diarios y/o infección concurrente o estrés;
– puede producir hepatotoxicidad, por lo que es importante monitorear la función hepática.
En relación con los predoctores de no-respuesta a la abiraterona después de la administración de docetaxel se puede comentar que un análisis de 408 pacientes con mCRPC que progresaron después del tratamiento de primera línea con docetaxel —enrolados en la autorización temporaria francesa de uso de abiraterona (French Temporary Authorization of Use)— mostró que los factores predictores (por análisis multivariado) de no–respues- ta a la abiraterona fueron:
• Score de Gleason 8-10.
• Dos o más líneas de quimioterapia previas.
Los pacientes refractarios a docetaxel no parecen responder a la administración de abiraterona. Un estudio de Muckerjie, et al. (J Clin Oncol 2012) evaluó 44 pacientes con mCRPC tratados con docetaxel en primera línea seguido de abiraterona. Siete de esos 44 pacientes eran refractarios a docetaxel y ninguno de esos 7 pacientes presentó una respuesta de PSA, clínica o radiológica subsecuente a la administración de abiraterona.
El MDV 3100 es el primer agente que pertenece a la clase de inhibidores de la señalización del receptor androgénico. Su mecanismo de acción afecta múltiples pasos en la cascada de señalización androgénica, a saber:
• inhibe la unión de los andrógenos al receptor androgénico.
• inhibe la translocación nuclear del receptor androgénico.
• inhibe la asociación del receptor androgénico con el ADN.
En el estudio AFFIRM, de fase III, la administración de MDV 3100 mostró poder para mejorar la supervivencia global, en comparación con placebo, después de la administración de docetaxel; siendo la supervivencia global de 18.4 meses ( IC 95% 17.3- aún no alcanzada) versus 143.6 meses ( IC 95%: 11.3 a 15.8) para el MVD 3100 y placebo, respectivamente. En este estudio también se observó una reducción del riesgo de mortalidad del 37% (HR: 0.631; IC 95%: 0.529- 0.752, p menor que 0.0001) (3)
Dentro de las consideraciones específicas para el manejo del cáncer de prostáta avanzado ene adultos mayores se debe considerar le tratamiento paliativo para las metástasis óseas. Este tratamiento puede ser brindado con:
• Ácido zoledrónico.
• Denosumab.
• Terapia radiante
• Alfaradina: un radiofármaco experimental.
Alfaradina es un nuevo radioisótipo que consiste en el coruro de radio 223, cuyas particulas alfa inducen fracturas en la doble cadena del ADN en las células tumorales adyacentes. Debido a la corta penetración de los emisores alfa ( 2- 10 diámetros celulares) se produce una alta mortalidad celular localizada con daño limitado para el tejido normal circundante.
Como ya fue mencionado, alfaradina es el primer radiofármaco cuyo blanco son las metástasis óseas con partículas alfa de alta energía y de rango extremadamente corto.
ALSYMPCA fue un estudio de fase III, aleatorizado, a doble-ciego, multinacional, que comparó la eficacia en términos de supervivencia global y la seguridad de alfaradina más el mejor estándar de cuidado de la salud versus placebo más el mejor estándar de cuidado de la salud en pacientes con metástasis óseas de cáncer de próstata resistente a la castración.
Los resultados mostraron que fueron aleatorizados 922 pacientes (alfaradina = 615; placebo = 307) desde junio de 2008 hasta febrero de 2011. Cuatrocientos cuarenta y cinco (58%) de los 809 pacientes del set de datos del análisis interino habían recibido tratamiento previo con docetaxel.
Alfaradina mejoró significativamente la supervivencia global en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración con metástasis óseas versus placebo ( p= 0.00185; HR: 0.695; IC 95%: 0.552 A 0.875); siendo la mediana de la supervivencia global de 14 meses versus 11.2 meses, respectivamente.
La seguridad y la tolerabilidad de alfaradina fueron altamente favorables, y se mostró una baja incidencia de mielosupresión (por ejemplo: neutropenia grados 3/4 en 1.8% y 0.8% y trombocitopenia en 4% y 2% en los grupos alfaradina y placebo, respectivamente).
Las sugerencias de la SIOG (Sociedad Internacional de Oncología Geriátrica) para el manejo del cáncer de próstata en ancianos establecen que las recomendaciones de tratamiento deben estar basadas:
• En el estado de salud (principalmente manejado por las comorbilidades) y en las preferencias del paciente.
• No por la edad cronológica.
El tratamiento se debe adaptar al estado de salud, a saber:
• En pacientes saludables administrar el mismo tratamiento que en pacientes más jóvenes; es decir, el tratamiento estándar.
• En pacientes vulnerables primero se debe realizar una intervención geriátrica y luego administrar el tratamiento estándar.
• En pacientes frágiles primero se debe realizar una intervención geriátrica y luego adaptar el tratamiento o la paliación (intervención geriátrica).
• En pacientes muy enfermos administrar solamente tratamiento paliativo (intervención geriátrica).
Las recomendaciones de la SIOG también establecen que el enfoque urológico en pacientes ancianos debe ser el mismo que en sujetos más jóvenes y, además, se deben adaptar los lineamientos internacionales (AUA; EAU, etc.) al estado de salud de los pacientes. También son válidos los lineamientos nacionales científicamente establecidos.
A modo de conclusiones se puede comentar que:
• Las decisiones de tratamiento para el manejo del cáncer de próstata deben estar basadas en la evaluación del estado de salud —principalmente manejado por las comorbilidades— y no por la edad cronológica, a saber:
• – los ancianos sanos o saludables deben recibir el mismo tratamiento que el de los pacientes más jóvenes;
• – los ancianos vulnerables (por ejemplo: con afectación reversible) deberían recibir el tratamiento estándar después de la readaptación;
• – los ancianos frágiles (con afectación no reversible) deberían recibir tratamiento adaptado;
• – los ancianos muy enfermos son candidatos para tratamientos sintomáticos.
Referencias:
1.- Tannock, IF et al. Engl J med 2004.
2.- De Bono, et al. Lancet 2010; 376: 1147-1154
3.- Scher H, et al. ASCO GU 2012; abstract LBA1
4.- Parker C, et al. ECCO/ESTRO 2011; abstract LAB1
5- Droz JP, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2010; 73: 61-91; Droz JP, et al. BJU Int 2010; 106: 462-469
