CONGRESO EBCC – VÍAS DE SEÑALIZACIÓN Y COMBINACIONES PARA SUPERAR EL CÁNCER DE MAMA AVANZADO RE + HORMONO-RESISTENTE
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CONGRESO EBCC – VÍAS DE SEÑALIZACIÓN Y COMBINACIONES PARA SUPERAR EL CÁNCER DE MAMA AVANZADO RE + HORMONO-RESISTENTE

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29 Octubre
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ebcc 2014

Realizada en la ciudad de Glasgow, Escocia, la Conferencia Europea de Cáncer de Mama trajo las Estrategias personalizadas para optimizar el tratamiento del carcinoma de mama avanzado.

La presente revisión tiene como objetivo mostrar la información relacionada con los siguientes aspectos:

• La comunicación cruzada o crosstalk entre los receptores estrogénicos y las vías de señalización.
• Las estrategias para el tratamiento combinado:
a. Primera generación: elección de los receptores diana.
b. Segunda generación: enfoque en las dianas subsiguientes.
c. Tercera generación.
• Retos en el desarrollo clínico.

Comunicación cruzada/crosstalk

En primer lugar se va a intentar entender por qué pacientes con RE+ no obtienen un beneficio clínico al recibir un tratamiento hormonal. Así durante muchos años, el receptor estrogénico (RE) se ha entendido como un componente aislado dentro de los mecanismos de la resistencia estrogénica, que inicia la señalización in situ una vez que es internalizado dentro de la célula y que se dirige al núcleo para comenzar el proceso de transcripción génica. En la actualidad se conocen otras vías de señalización que regulan la célula, como las integradas por los receptores de las familias EGFR/HER2 e IGFR. Estos receptores envían sus señales desde la superficie celular a través de diferentes vías de señalización como la de PI3-K, AKT y mTOR y la de RAF, MEK y MAPK.

La mayoría de las veces esta activación ocurre por la fosforilación de las proteínas mencionadas, llevando de forma independiente a la proliferación, la supervivencia y la invasión celular. A su vez, la fosforilación de estas vías de señalización intracelular puede llevar a la fosforilación del RE, desencadenando una transcripción ligando-independiente. Además, es necesario recordar que el RE no sólo se encuentra en el núcleo sino también en la membrana celular, en la proximidad de los receptores de las familias IGFR y EGFR/HER, aumentando la cascada de señalización y contribuyendo a la transcripción ligando-independiente (1). Por esta razón, se pensó que la resistencia estrogénica se podría resolver enfocando el objetivo terapéutico en estas vías de señalización secundaria.

Nuevas estrategias para el tratamiento combinado

Los datos obtenidos a partir de los primeros estudios clínicos aleatorizados fase II son muy interesantes, pues mostraron algunos beneficios tras varios meses de tratamiento (2,3). Sin embargo, una vez realizados los estudios fase III, se vio que los resultados eran poco alentadores, pues no se evidenciaron beneficios globales (4,5); lo que llevó a plantearse la posible existencia de algún subgrupo que pudiera beneficiarse de la combinación de la terapia dirigida a los receptores y del tratamiento hormonal.

En los análisis realizados en dos de los subgrupos de estos estudios en los que se compararon los tratamientos con letrozol versus letrozol + lapatinib, se pudo observar sus efectos. Así, Johnston y cols. al analizar exclusivamente el subgrupo de pacientes con enfermedad hormono-resistente (definida como la recaída menor o igual que 6 meses tras haber finalizado el tratamiento con tamoxifeno), observaron un ligero beneficio del tratamiento combinado (4).

Sin embargo, en el estudio de Guarneri y cols, al valorar aquellas pacientes con mutación PIK3CA se hizo evidente una mejor respuesta en las que recibían tratamiento neo adyuvante versus las que sólo recibían letrozol (5). Estos resultados sugieren un beneficio potencial en algunos subgrupos de pacientes; lamentablemente ha sido imposible determinar un biomarcador válido que identifique a esas pacientes.

En referencia a la activación de las dianas subsiguientes, se sabe por los estudios de secuenciación de nueva generación, que una de estas dianas, la PI3K, se encuentra mutada en aproximadamente el 40% de las pacientes con carcinoma de mama RE+. También se han observado amplificaciones del AKT y deleciones del PTEN en alrededor del 50% de las pacientes. Todo esto indica que posiblemente sería de gran utilidad enfocar las terapias en las dianas subsiguientes al RE, ya que si éstas están alteradas, no tiene sentido tomar acciones en un nivel superior a las mismas.

Con este objetivo se han llevado a cabo algunos ensayos. Se sabe que el PI3K y el mTOR convergen en cierto punto y que algunos tratamientos pueden bloquear la activación de ambos, PI3K y mTOR. En este sentido, el análisis principal del estudio BOLERO-2, mostró beneficios de la combinación de exemestano y everolimus (6).

Tras conocer los resultados de este estudio, se ha planteado la posibilidad de poner en marcha una secuencia de tratamiento hormonal en las pacientes con carcinoma de mama metastásico, diferente a la que se ha venido utilizando. Así, sería posible iniciar el tratamiento con la combinación exemestano/everolimus –que ha demostrado beneficios a pesar de un mayor número de efectos adversos– y luego continuar con fulvestrant ; o bien, iniciar el tratamiento con fulvestrant en aquellas pacientes con síntomas leves, lenta progresión o pobre estado funcional, y luego administrar la combinación exemestano/everolimus –ya que aún no se sabe con certeza si las pacientes obtendrían beneficio al recibir fulvestrant después de exemestano/everolimus (Importante: actualmente esta indicación no está aprobada para fulvestrant).

Analizando más detalladamente la vía PI3K-mTOR, hay que recordar que el mTOR es una proteína que se puede encontrar formando complejos como el TORC1, que se puede inhibir eficazmente por la acción de everolimus. Sin embargo, al retirar de la vía de señalización al complejo TORC1, emerge el complejo TORC2 como consecuencia de la hiperactivación del AKT y del receptor IGFR, lo que básicamente puede causar resistencia al tratamiento que inhibe al TORC1, además de la activación continua de otras proteínas reguladas por la AKT, complementarios al mTOR.

¿Qué ocurre si en lugar de everolimus se administra un inhibidor de la mTOR cinasa (AZD2014), capaz de inhibir simultáneamente los complejos TORC1 y TORC2? Para responder esta pregunta habrá que esperar los resultados del estudio MANTA iniciado recientemente en Reino Unido, España y Alemania, en el que se busca comparar entre sí los tratamientos con fulvestrant+ AZD2014, fulvestrant+ everolimus y fulvestrant en monoterapia, con tratamiento cruzado posterior en aquellas pacientes que progresen con el tratamiento con fulvestrant+ everolimus (7).

Otra posible estrategia de tratamiento está relacionada con el control del ciclo celular por los inhibidores de CDK4/6. La supervivencia libre de progresión (SLP) observada en el primer estudio clínico aleatorizado que combinó el uso de letrozol y el inhibidor de CDK4/6, fue superior al administrar la combinación que cuando se administró sólo el tratamiento hormonal [26,1 meses vs. 7,5 meses; HR (IC al 95%) 0,37 (0,21-0,63); p menor que 0,001)] (8).

Próximos retos

Todo lo que se ha mencionado hasta ahora es de gran importancia tenerlo presente, ya que la población de pacientes que recibe el tratamiento es de tipo mixta. Si se observa que un porcentaje bajo de la población es el que obtiene beneficios del tratamiento, se debe plantear la necesidad de no seguir promoviendo el desarrollo del mismo. Si por el contrario, se pudiera seleccionar sólo a aquellas pacientes que expresan la diana terapéutica y darles el tratamiento, se vería un mayor porcentaje de pacientes beneficiadas siendo necesario desarrollar la investigación de dicho tratamiento.

Otro problema que se presenta con los ensayos clínicos, tiene que ver con el hecho de que éstos se llevan a cabo en pacientes con la enfermedad metastásica en las que se conocen las características del tumor metastásico pero se desconocen las características del tumor primario, pues en la mayoría de los casos no se toman biopsias en las etapas iniciales del cáncer por considerarlo un método invasivo. Es por ello que se necesita tener acceso a tejido representativo.

Una de las formas potenciales para lograrlo es a través de biomarcadores circulantes que permitan evaluar los cambios dinámicos tumorales, como por ejemplo mediante la determinación del ADN libre en circulación para conocer el perfil genético y epigenético del tumor.

CONCLUSIONES

• La comunicación cruzada o crosstalk entre el RE y las vías de señalización es un factor clave de la resistencia hormonal.
• Para superar la resistencia al tratamiento, se recomienda la combinación de estrategias terapéuticas: a. De primera generación: enfoque en los receptores
–beneficio limitado debido a la activación de vías alternativas, activaciones subsiguientes y ausencia de biomarcadores válidos.
b. De segunda generación: el enfoque en los blancos subsiguientes ha demostrado importantes beneficios.
c. De tercera generación para superar las vías de activación por retroalimentación (ejemplo: TORC1, TORC2, mTOR + IGFR1, CDK4/6 + PI3K)
• La ausencia de biomarcadores que permita la selección de pacientes continúa siendo un reto.
• Las estrategias clínicas basadas en los biomarcadores pueden ser útiles para identificar la población óptima según la diana terapéutica.

REFERENCIAS
1. Johnston SR. Combinations of endocrine and biological agents: present status of therapeutic and presurgical investigations. Clin Cancer Res. 2005 Jan 15; 11(2 Pt 2):889s-99s.
2. Osborne CK, Neven P, Dirix LY, Mackey JR, Robert J, Underhill C, et al. Gefitinib or placebo in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer: a randomized phase II study. Clin Cancer Res. 2011 Mar 1; 17(5):1147-59.
3. Cristofanilli M, Valero V, Mangalik A, Royce M, Rabinowitz I, Arena FP, et al. Phase II, randomized trial to compare anastrozole combined with gefitinib or placebo in postmenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2010 Mar 15; 16(6):1904-14.
4. Johnston S, Pippen J Jr, Pivot X, Lichinitser M, Sadeghi S, Dieras V, et al. Lapatinib combined with letrozole versus Clin Oncol. 2009 Nov 20; 27(33):5538-46.
5. Guarneri V, Generali DG, Frassoldati A, Artioli F, Boni C, Cavanna L, et al. Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Randomized, Phase IIB Neoadjuvant Study of Letrozole-Lapatinib in Postmenopausal Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative, Operable Breast Cancer. J Clin Oncol. 2014 Mar 3.
6. Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, Burris HA 3rd, Baselga J, Gnant M, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 2013 Oct; 30(10):870-84.
7. A Randomized Phase II Study of Fulvestrant in Combination with the dual mTOR Inhibitor AZD2014 or Everolimus or Fulvestrant alone in Estrogen ReceptorPositive Advanced or Metastatic Breast Cancer. UKCRN ID 15689.
8. Finn RS, Crown JP, Lang I, Boer K, Bondarenko IM, Kulyk SO, et al. Results of a randomized phase 2 study of PD 0332991, a cyclindependent kinase (CDK) 4/6 inhibitor, in combination with letrozole vs letrozole alone for first-line treatment of ER+/HER2- advanced breast cancer (BC). Cancer Research. 2012 Dec 15; 72(24 Suppl):1s-608s.

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