Congreso ECCMID – Alternativas actuales para el tratamiento de las infecciones graves por SAMR
En el Congreso organizado por la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID), se trabajó, entre otras importantes conferencias, la Optimización del uso de nuevos antibióticos para el manejo de infecciones por SAMR.
El Staphylococcus aureus meticilinorresistente (SAMR) es un patógeno muy complejo debido a que posee resistencia a múltiples antibióticos y porta en su interior numerosos factores de virulencia, tales como: la leucocidina de Panton-Valentine (PVL) y la proteína inhibidora de la quimiotaxis (CHP) (1).
Afortunadamente, en la actualidad se cuenta con varias alternativas para el control de las graves infecciones que produce.
En esta reunión se analizaron algunos de estos antibióticos: i) los glicopéptidos [vancomicina/teicoplanina]; ii) las oxazolidinonas [linezolid/tedizolid]; iii) daptomicina; iv) ceftarolina.
Existen otros agentes, pero por presentar algunas limitaciones no se consideran aquí: i) trimetroprima/sulfametoxazol [no indicada como terapia inicial]; ii) rifampicina [no indicada como agente único por el potencial de desarrollo de resistencia intratratamiento]; iii) fosfomicina [no disponible en muchos países]; iv) telavancina [asociada con insuficiencia renal]; v) tigeciclina; vi) dalbavancina; vii) oritavancina.
Vancomicina es actualmente el estándar de cuidado para el manejo de infecciones graves por SAMR según las guías de IDSA (2).
En infecciones graves por SAMR es fundamental alcanzar concentraciones plasmáticas útiles de vancomicina, idealmente de 15 a 20 microgramo/ml.
Para eso está recomendada la administración de una dosis de carga de 25-30 mg/kg seguida de una dosis de mantenimiento de 15-20 mg/kg cada 8-12 horas, sin exceder los 2 g por dosis en pacientes con función renal normal. Luego de 48 horas de tratamiento se recomienda medir los niveles plasmáticos de vancomicina.
Como es sabido, existen algunas limitaciones intrínsecas de vancomicina para el tratamiento de infecciones por SAMR: i) actividad bactericida relativamente lenta: ii) pobre penetración tisular [especialmente en pulmón]: iii) tendencia hacia una susceptibilidad disminuida y emergencia de cepas con resistencia intermedia: iv) potencial toxicidad; v) eficacia subóptima en infecciones por SAMS.
El último punto es muy importante debido a que muchos estudios han demostrado cierta disminución en la prevalencia de SAMR en pacientes de terapia intensiva, así como una significativa superioridad de los agentes Beta-lactámicos, en comparación con vancomicina en infecciones por cepas SAMS, incluyendo situaciones de inicio con vancomicina y posterior desescalonamiento hacia Beta-lactámicos cuando ya se cuenta con los resultados de los cultivos (3).
Un aspecto clave es conocer cuál es la CIM promedio para vancomicina de los aislamientos de SAMR en cada institución. En los últimos años se ha registrado un incremento en la proporción de aislamientos de SAMR con CIM mayor o igual que 2 microgramo/ml (4).
La tasa de fallo clínico en el tratamiento con vancomicina en infecciones graves por SAMR está en relación con los parámetros PK/PD.
El estudio conducido por Lodise (5) claramente mostró que la tasa de fallo clínico fue significativametne mayor en sujetos en los que no se alcanzó una relación área bajo la curva [ABC]/CIM igual o mayor a 400.
Por supuesto, alcanzar estas metas PK/PD es mucho más sencillo cuando la CIM del patógeno es baja, situaciones en las que las dosis estándar sugeridas por las guías son suficientes.
Por el contrario, cuando la CIM es más elevada, ya por encima de 1.5 microgramo/ml, se torna mucho más difícil (6,7).
El gran problema es que a mayores niveles plasmáticos de vancomicina mayor será la probabilidad de nefrotoxicidad, especialmente en pacientes críticos.
En un estudio prospectivo llevado a cabo sobre 1430 pacientes de terapia intensiva (8) se encontró que cuando los niveles plasmáticos de vancomicina eran de 10 microgramo/ml, la tasa de nefrotoxicidad fue del 21.7%; mientras que con niveles plasmáticos de 25 microgramo/ml se observó nefrotoxicidad en el 33.1% de los casos.
En ese trabajo se encontró que en la terapia concomitante con drogas vasoactivas (OR 1.63, p menor que 0.001), los niveles plasmáticos promedio de vancomicina (OR 1.11, p menor que 0.001) y la duración de la terapia con ese antibiótico (OR 1.041, p menor que 0.001) fueron predictores positivos de nefrotoxicidad.
La infusión intermitente se asoció significativamente con mayor riesgo de nefrotoxicidad, en comparación con la administración continua (OR es igual 8.2, p menor que 0.001).
Se ha postulado que la asociación de vancomicina con un segundo agente puede mejorar la eficacia.
En un metaanálisis conducido por Twaites (9) con 940 pacientes se comparó la eficacia de vancomicina versus la combinación vancomicina-rifampicina en pacientes con bacteriemia por SAMR, observándose beneficios de la terapia combinada en términos de reducción de la mortalidad (OR 0.45, IC 95% 0.23-0.90) y de la tasa de fallo bacteriológico (OR 0.42, IC 95% 0.23-0.75).
En la mayoría de las guías se recomienda la combinación vancomicina-rifampicina-gentamicina en el manejo de pacientes con endocarditis por SAMR (10).
En un estudio piloto —aleatorizado, realizado en múltiples centros, recientemente publicado— se comparó la eficacia de vancomicina en monoterapia versus la combinación de vancomicina con un Beta-lactámico (flucloxacilina) en pacientes con bacteriemia por SAMR.
Si bien no se registraron diferencias en las tasas de mortalidad se evidenció una duración significativamente menor de la bacteriemia en el grupo de tratamiento combinado. Linezolida y tedizolida son oxazolidinonas —antibióticos que ejercen su acción antibacteriana uniéndose a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano— lo que resulta en la inhibición de la síntesis de proteínas.
Los mecanismos bacterianos de resistencia a las oxazolidinonas son dos: i) mutación cromosómica; ii) transferencia plasmídica.
Parecería que la ventaja diferencial de tedizolida sería por no ser alcanzada por el mecanismo de transferencia plasmídica (11).
Otra ventaja de tedizolida está vinculada con ser más bactericida y eficaz contra S. aureus en relación con linezolida. Más del 99% de los aislamientos de esa bacteria mostraron una CIM inferior a 0.5 microgramo/ml, un valor muy inferior al registrado para linezolida.
Tedizolida también es más activo que linezolida frente a Enterococcus spp. y Streptococcus spp.
Al igual que linezolida, tedizolida logra una excelente concentración en el tejido pulmonar (12).
En dos ensayos de fase III, estudios ESTABLISH 1 y 2, se evaluaron la eficacia y la seguridad de tedizolida —en comparación con linezolida— en pacientes con infecciones de piel y estructuras relacionadas (13,14).
En los dos estudios se incluyeron 1333 pacientes con IPER que fueron aleatorizados para recibir tedizolida (200 mg diarios por 6 días) o linezolida (600 mg cada 12 horas durante 10 días). Se realizó una evaluación precoz (48-72 h), otra al final del tratamiento (día 11) y otra a los 18-25 días. Fueron estudios de la no-inferioridad, y los resultados mostraron similares tasas de eficacia clínica para ambas drogas.
En el análisis de seguridad tedizolida mostró tasas similares a linezolida en cuanto a eventos adversos gastrointestinales, y una tasa significativamente inferior de eventos adversos hematológicos.
En la neumonía asociada al respirador (NAR) por SAMR, linezolida demostró una eficacia significativamente superior a vancomicina, según concluyó un metaanálisis conducido por Wunderink (15). Todavía no hay datos respecto a tedizolida en NAR por SAMR, aunque actualmente hay en marcha un estudio aleatorizado que compara tedizolida versus linezolida en dicha indicación. Se espera contar a la brevedad con esta información.
En conclusión, tedizolida aparece como una interesante y potencialmente valiosa alternativa para el manejo de infecciones por SAMR debido a su elevada eficacia y favorable perfil de seguridad, y con características farmacocinéticas adecuadas.
Tedizolida se utiliza en monodosis de 200 mg, con una PK lineal, sin grandes variaciones interindividuales, no requiere ajustes de dosis y no presenta interacciones con otras drogas.
Daptomicina es un agente perteneciente a la clase de los glicopéptidos que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de infecciones bacteriémicas por SAMR. No obstante, esta droga no puede ser utilizada en el tratamiento de infecciones respiratorias ya que su acción es inhibida por el surfactante pulmonar.
En un metaanálisis recientemente publicado (16) daptomicina mostró una eficacia similar a vancomicina para el tratamiento de infecciones ocasionadas tanto por SAMR como por SAMS. En cuanto al perfil de seguridad, daptomicina no mostró asociación con nefrotoxicidad. El único evento adverso asociado con daptomicina fue el incremento de la CPK.
En un análisis retrospectivo se compararon los resultados de daptomicina y vancomicina en el tratamiento de bacteriemias por SAMR con aislamientos que tuvieran una CIM para vancomicina entre 1.5 y 2.0 microgramo/ml (17).
Los resultados mostraron que daptomicina se asoció con menor tasa de fallo clínico (11% vs. 24%, p es igual 0.025), de disfunción renal aguda (9% vs. 23%, p es igual 0.043) y mayores tasas de clarificación de los hemocultivos a los 4 días (94% vs. 56%, p es igual 0.035), en comparación con vancomicina.
La potencial limitación para la utilidad de daptomicina está constituida por la posibilidad de emergencia de resistencia.
Una revisión publicada hace algunos años mostró que en pacientes con fracaso previo a vancomicina se registró emergencia de resistencia intratratamiento a daptomicina probablemente debido a un afinamiento de la pared celular (18). Esto debe ser tenido en cuenta cuando se utiliza
daptomicina como terapia de rescate en sujetos que previamente hayan fracasado con vancomicina.
Otra alternativa para el tratamiento de las infecciones graves por SAMR es el uso de las nuevas cefalosporinas de quinta generación, ceftarolina y ceftobiprol. Ambas drogas han demostrado eficacia comparable con vancomicina en el tratamiento de infecciones por SAMR (19,20).
En un estudio se encontró que el tratamiento combinado de daptomicina + ceftarolina fue eficaz en el manejo de infecciones estafilocócicas con bacteriemia persistente (21).
Los autores postularon que habría un mecanismo de sinergia dado que cefatarolina induciría mayor unión de daptomicina al SAMR.
En conclusión, la prevalencia de infecciones por SAMR está disminuyendo en la UCI, por lo que no hay que olvidar la necesidad de cobertura del SAMS en infecciones graves. Vancomicina continúa siendo el estándar de cuidado a pesar de sus limitaciones (monitorización de niveles plasmáticos, nefrotoxicidad, actividad subóptima contra SAMS).
Tedizolida ha demostrado gran eficacia y utilidad para el desescalonamiento, conveniencia de uso y potencial para un egreso hospitalario precoz.
Linezolida puede ser preferible frente a vancomicina en casos de neumonía.
Daptomicina, en dosis de 10 mg/kg, podría ser de elección en bacteriemias por SAMR, aunque se debe chequear la CIM en caso de fracaso previo con vancomicina.
La terapia combinada puede ser requerida en algunos pacientes (meningitis, bacteriemia persistente, terapia inicial de bacteriemias).
Referencias
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