ECCMID 2011 Actualización en el manejo de infecciones fúngicas: ¿La terapia anticipada es un abordaje razonable?
En mayo de este año la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases realizó su congreso ECCMID 2011 en la ciudad de Milán, Italia. En una de las exposiciones se abordó el tema de la terapia anticipada en el manejo de infecciones fúngicas.
Para responder al interrogante que plantea el título en primer lugar es preciso analizar cómo es la evolución de la enfermedad pulmonar (EP) causada por los hongos filamentosos. La enfermedad ocasionada por estos hongos en el ámbito pulmonar es un proceso dinámico que comienza con la colonización de un paciente que aún no está en situación de riesgo de tener una enfermedad fúngica invasiva.
Una vez que este paciente ingresa en una situación de riesgo se pasa de la colonización a la infección. En ese momento se pueden detectar en sangre algunos elementos indicativos de la situación de infección fúngica; por ejemplo: galactomananos, beta-D-glucanos o ácidos nucléicos micóticos.
En esta etapa, un tercio de los pacientes puede tener signos y síntomas compatibles con enfermedad fúngica pulmonar.
Finalmente, el proceso finaliza con la instalación de la EP. Es necesario identificar con claridad en qué situación se encuentra cada paciente a fin de instaurar el tratamiento adecuado y de esa manera controlar el proceso. Cuando la EP ya esté instalada el diagnóstico llevará a la implementación de una terapia dirigida.
En la etapa inicial, cuando se esté frente a un paciente en riesgo y posiblemente colonizado, cuando no haya algún síntoma o signo clínico de enfermedad micótica el tratamiento antifúngico será de tipo profiláctico.
El problema se plantea en la situación intermedia, en la que hay signosintomatología y pueden estar presentes algunos elementos que deben ser buscados y diagnosticados.
En ese escenario se debe decidir en qué momento se instaura la terapia anticipada.
Para definir las estrategias de tratamiento es imprescindible definir la enfermedad fúngica invasora (EFI) basándose en la presencia de signos y síntomas compatibles y en la evidencia de infección fúngica invasora (IFI). Para eso es útil el esquema de la EORTC/MSG (European Organisation for Research and Treatment of Cancer y el Mycose Study Group). (1)
Según esta compleja clasificación, un paciente con una EFI posible es aquel con evidencia radiológica o topográfica de la enfermedad, pero sin evidencia micológica de IFI.
Cuando la evidencia micológica está presente se trata de una EFI probable, y cuando hay rescate microbiológico se define la EFI probada.
En las situaciones de EFI probable y EFI probada está claro que el tratamiento antifúngico será dirigido. En ausencia de síntomas clínicos y radiológicos sin evidencia de IFI, pero con un paciente de riesgo deberá instaurarse un tratamiento profiláctico.
En el caso de enfrentar un paciente de riesgo con neutropenia febril persistente —a pesar de estar recibiendo una terapia antibiótica de amplio espectro, aunque no haya evidencias de IFI— deberá instaurarse un tratamiento antifúngico empírico.
Sin embargo, es preciso enfatizar que la implantación de una terapia antifúngica empírica no debe interrumpir la búsqueda del diagnóstico de una potencial EFI.
La terapia antifúngica empírica sirve para “ganar” tiempo mientras se continúa con el trabajo necesario para la confirmación, o el rechazo, de la presencia de una EFI; tras lo cual se podrá decidir acerca de la continuidad, ajuste o suspensión de la terapia.
La terapia anticipada debería formar parte de una estrategia dirigida al diagnóstico. Los pacientes que podrían ser beneficiados integran un grupo muy amplio y no muy bien definido. Incluye pacientes catalogados como EFI posible, pero también se podrían integrar los pacientes que presenten algún nuevo infiltrado radiológico, o bien tengan positivo algún biomarcador o estudio microscópico o por cultivo; es decir, alguna evidencia de IFI. Definir correctamente a esta población constituye un verdadero desafío.
Para eso es necesario tener en cuenta el abordaje publicado por Maertens (2) en el que se propuso un planteo dirigido al diagnóstico con el monitoreo de los niveles de galactomananos tres veces a la semana en el paciente hematológico de alto riesgo con neutropenia febril persistente, y la realización en forma seriada de tomografía computadorizada de alta resolución para definir si se trata o no al paciente con antifúngicos de amplio espectro.
Este abordaje reduce el uso de antifúngicos al limitar su indicación a la aparición de un test de galactomananos positivo o de signos tomográficos sugerentes de EFI.
El estudio PREVERT (3) fue un estudio aleatorizado que comparó el uso de agentes antifúngicos —mediante un abordaje basado en la terapia anticipada— contra otro sustentado en el tratamiento empírico en pacientes neutropénicos de alto riesgo.
Los criterios requeridos para ser incluidos en una terapia anticipada fueron: la presencia de neumonía, mucositits severa, shock séptico, test de galactomananos positivo, lesiones cutáneas, inflamación sinusal o periorbital, síntomas neurológicos o diarrea; mientras que para recibir un tratamiento empírico se debía acreditar la presencia de fiebre persistente.
Fueron incluidos 239 pacientes, 143 en la rama de terapia anticipada y 150 en la de tratamiento empírico, y los resultados mostraron que en el grupo de terapia anticipada se diagnosticaron más casos de EFI (9% vs. 3%) y se indicaron menos tratamientos antifúngicos (46% vs. 66%), pero la tasa de supervivencia fue similar en ambos grupos (95% vs. 97%).
Esto sugiere que el uso de un abordaje basado en el diagnóstico precoz de la EFI permite realizar más diagnósticos y reducir los costos basándose en el empleo de menos tratamientos antifúngicos, pero no mejora la supervivencia, en comparación con un planteo de terapia empírica.
Una aproximación basada en el diagnóstico requiere la implementación de estrategias de monitoreo (tomografía computadorizada seriada, frecuentes tests de galactomananos, disponibilidad de LBA), a fin de objetivar un diagnóstico antes de indicar la terapia antifúngica. Todo esto indica que es un abordaje que debe acompañarse con una importante logística en la institución médica. (4)
El abordaje empírico es una estrategia desarrollada para reducir el riesgo de EFI fatal en una época en la que se contaba con pocas herramientas diagnósticas y una limitada cantidad de drogas.
Esta estrategia es utilizada por la mayor parte de los centros, y se basa en la presencia de neutropenia y fiebre persistente, o en la reaparición de la fiebre a pesar de la instauración de una terapia antibiótica de amplio espectro durante 3 a 7 días sin un diagnóstico microbiológico alternativo y sin que pueda descartarse una EFI.
A pesar de que el nivel de evidencia que respalda a la estrategia empírica no es muy elevado (BII) se trata de un abordaje simple de instaurar. Por el contrario, la estrategia basada en el diagnóstico es una manera de dirigir la terapia de forma más efectiva, y surgida a partir de la disponibilidad de herramientas, tales como la tomografía computadorizada y la determinación de galactomananos.
No son muchos los centros que utilizan este acercamiento que consiste en tratar a todos los sujetos que pueden tener una EFI de la manera más segura y efectiva, excluyendo a los que no tengan muchas posibilidades de tener una EFI y adoptando una conducta expectante en estos últimos.
No hay mucha evidencia científica que respalde el uso de esta estrategia que requiere una determinada logística para su implementación, con disponibilidad de medios durante las 24 horas los 7 días de la semana, y con equipos ampliamente entrenados. Por lo tanto, se trata de un abordaje razonable, pero no siempre realista.
Con el fin de continuar evaluando este tipo de estrategias se llevará a cabo el estudio EORTC 65091–06093, un ensayo aleatorizado, de fase III, que comparará una estrategia empírica con otra de terapia antifúngica anticipada en pacientes con enfermedad hematológica o receptores de trasplante de células hematopoyéticas después de un tratamiento de mieloablación. En este estudio se utilizarán tests de PCR para Aspergillus y beta-D-glucano.
Se intentará enrolar 556 pacientes de 22 centros de 10 países, y se espera que comience en el primer semestre de 2011.
Referencias:
1- Clin Infect Dis. 2008 June 15; 46(12): 1813–1821. doi:10.1086/588660.
2- Maertens J. et al. Clin Infect Dis. 2005 Nov 1;41(9):1242-50. Epub 2005 Sep 29.
3- Cordonnier C. et al. Clin Infect Dis. 2009 Apr 15;48(8):1042-51.
4- Agrawal S. et al. Antimicrob Chemother. 2011 Jan;66 Suppl 1:i45-53.
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