ECCO 2013 – Carboximaltosa férrica en gastroenterología: Los ensayos FERGI
En febrero del presente año se realizó en Viena, Austria, la octava versión del Congreso de la European Crohns and Colitis Organisation (ECCO 2013). En una de las jornadas de la reunión se analizaron los ensayos FERGI y las ventajas de la dosificación simplificada de carboximaltosa férrica.
El déficit de hierro es la manifestación extraintestinal más frecuente de la enfermedad inflamatoria intestinal, ya que afecta al menos a la tercera parte de los pacientes. La principal causa son las ulceraciones de la mucosa intestinal, pero la mal absorción de hierro y la insuficiencia de la dieta también juegan un papel.
Una vez que el déficit de hierro se encuentra presente no es suficiente tratar la causa subyacente, la inflamación intestinal, ya que sin terapia de remplazo el déficit no se resolverá. Los resultados de múltiples ensayos clínicos y un reciente metanálisis han demostrado que la terapia de elección es el hierro intravenoso, ya que actúa más rápido, es más efectiva, y es mucho mejor tolerada que el hierro oral.
Carboximaltosa férrica es completamente distinta desde el punto de vista químico y ofrece varias ventajas potenciales respecto a otras formulaciones de hierro para administración intravenosa disponibles en el mercado, incluyendo la posibilidad de administrar dosis individuales más elevadas y mayor velocidad de infusión.
Una vez tratado el déficit de hierro en el paciente con enfermedad inflamatoria intestinal la historia no termina, ya que en esta población la anemia tiende a recurrir con elevada frecuencia. De acuerdo a los resultados de un estudio reciente, al año luego del tratamiento con hierro intravenoso, más de la mitad de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal exhiben recurrencia de la anemia (1).
Los ensayos FERGI (FERric carboxymaltose in GI) fueron diseñados para evaluar tres cuestiones:
• ¿Se traducen las diferencias químicas entre las formulaciones “nuevas” y “antiguas” de hierro intravenoso en ventajas clínicamente relevantes de seguridad y eficacia?
• ¿Es posible estimar la dosis total de hierro necesaria sin cálculos complejos?
• ¿Es posible prevenir la recurrencia de la anemia?
En el estudio FERGIcor los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (n = 485) fueron asignados aleatoriamente para recibir carboximaltosa férrica o el gold-standard hierro-sucrosa por vía intravenosa. Para el cálculo de la dosis de hierro-sucrosa se utilizó la fórmula convencional de Ganzoni: [peso corporal x (Hb diana – Hb actual)] x 2.4 + depósito de hierro (500 mg). La dosis de carboximaltosa férrica, en cambio, se calculó simplemente sobre la base del grado de anemia y el peso corporal: si la Hb del paciente era mayor que 10 g/dl la dosis es de 1000 mg de hierro, mientras que si la Hb está entre 7 y 10 g/dl la dosis es de 1500 mg de hierro; a estas dosis se le agregan 500 mg si el peso corporal es de 70 kg o más. En otros términos, el requerimiento de carboximaltosa férrica se calcula partiendo de una base de 500 mg para rellenar los depósitos de hierro, se agregan 500 mg por la presencia de anemia, 500 mg más si la anemia es severa, y 500 mg adicionales si el peso corporal es de 70 kg o más.
Carboximaltosa férrica se administró a razón de hasta 1000 mg de hierro una vez por semana, mientras que en el caso de hierro-sucrosa la administración fue de hasta 200 mg de hierro dos veces por semana. Al cabo de 12 semanas los pacientes fueron evaluados en relación a la anemia y el estado del hierro corporal. El objetivo primario fue la proporción de pacientes que lograron un aumento de Hb de al menos 2 g/dl.
Los pacientes sin anemia al finalizar el ensayo FERGIcor (n = 245) fueron asignados aleatoriamente en el ensayo FERGImain (de mantenimiento) para recibir 500 mg de hierro como carboximaltosa férrica, o placebo (ClNa 0.9%) en forma simple-ciego por vía intravenosa. La medicación no se administró en un régimen fijo, sino que se midió la ferritina sérica cada 2 meses, y si era menor que 100 ng/ml se administraba el tratamiento. El seguimiento fue de 8 meses y el objetivo primario el tiempo hasta el desarrollo de anemia. Estos ensayos son los más grandes realizados en pacientes enfermedad inflamatoria intestinal con anemia, y fueron llevados a cabo en 88 centros de 14 países europeos.
FERGIcor fue diseñado para demostrar no inferioridad de carboximaltosa férrica en comparación con hierro-sucrosa en este contexto. Sorprendentemente, carboximaltosa férrica resultó significativamente superior no solo en cuanto al objetivo primario, la proporción de pacientes con aumento de Hb de al menos 2 g/dl (P = 0.004), sino también en relación a varias variables secundarias, como por ejemplo el objetivo compuesto de aumento de Hb de al menos 2 g/dl o normalización de la Hb (P = 0.019). Otras variables secundarias mostraron una respuesta significativamente mayor y más rápida con carboximaltosa férrica, entre ellas el nivel de Hb, la saturación de transferrina y la ferritina sérica.(2)
Estos resultados se obtuvieron con menos infusiones de carboximaltosa férrica, gracias a las dosis individuales más elevadas, que además permitieron una mayor adherencia al tratamiento. En concordancia con estudios previos, la calidad de vida mejoró en ambos grupos tanto en los dominios físico como mental (p es menor que 0.001 a la semana 12 versus nivel basal), sin diferencias entre ambos tratamientos. Los dos regímenes terapéuticos fueron bien tolerados, sin registrarse acontecimientos adversos inesperados. El análisis de costo-efectividad realizado en Suiza demostró que la terapia con carboximaltosa férrica es más costo-efectivo que el régimen tradicional con hierro-sucrosa.
El ensayo FERGImain, destinado a evaluar la prevención de la recurrencia de anemia en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal mediante la administración de carboximaltosa férrica si la ferritina sérica desciende a menos de 100 ng/ml, demostró que efectivamente esta terapia reduce en un tercio el riesgo de recurrencia de la anemia (Hazard ratio: 0.62; intervalo de confianza 95%, 0.38 – 1.00; P = 0.049). (3)
Como es de esperar, los parámetros relacionados con los depósitos de hierro en el organismo mejoraron con la administración de carboximaltosa férrica: el nivel de ferritina sérica aumentó y la saturación de transferrina se mantuvo dentro de parámetros normales, mientras que ambos disminuyeron en el grupo que recibió placebo. La calidad de vida mejoró con la administración de carboximaltosa férrica, aunque la diferencia con el grupo placebo no alcanzó significación estadística. Resulta muy interesante la observación de que los parámetros de actividad de la enfermedad, medidos a través de IBDQ (Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal), CDAI (Indice de Actividad de la Enfermedad de Crohn), CAI (Indice de Actividad de la Colitis) y nivel de proteína C reactiva sérica, mejoraron levemente con la administración de carboximaltosa férrica, por mecanismos desconocidos.
Dado que el ensayo FERGImain tuvo un diseño simple-ciego (los médicos investigadores conocían el tratamiento asignado), no se observaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en el grupo placebo. De todos modos, la tolerabilidad y seguridad de carboximaltosa férrica fue muy buena, sin observarse acontecimientos adversos inesperados.
Más allá de lo alentador de los resultados del ensayo FERGImain, queda mucho margen para mejorar el manejo, ya que la tasa de recurrencia de la anemia fue de 25% en el grupo que recibió carboximaltosa férrica, y 16% de los pacientes no recibió tratamiento (ni activo ni placebo) por no haber alcanzado nunca una ferritina sérica menor a 100 ng/ml.
Por este motivo se realizó un subanálisis del grupo de pacientes que no recibió ningún tratamiento en busca de factores predictores de recurrencia de la anemia. El primer factor identificado fue el nivel de Hb alcanzado luego del tratamiento de la anemia; el grupo que logró un nivel de Hb por encima de la mediana (13 g/dl en mujeres y 14 g/dl en hombres) mostró una velocidad de recurrencia de la anemia significativamente menor que el grupo con Hb post-tratamiento por debajo de este nivel. Esta observación sugiere que, quizás, el objetivo terapéutico en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y anemia sea un nivel de Hb más elevado y no simplemente mantenerlo normal. Los niveles basales (post-tratamiento de la anemia) bajos de transferrina y elevados de proteína C reactiva también predijeron la recurrencia de la anemia en este grupo. Los niveles elevados de proteína C reactiva podrían reflejar déficit funcional de hierro.
En conclusión:
• La dosificación simplificada de carboximaltosa férrica es superior a la dosificación de hierro-sucrosa calculada con la fórmula de Ganzoni.
• La ocurrencia de anemia es elevada pero se puede prevenir.
• Se puede optimizar el desencadenante del tratamiento para la prevención de las recurrencias de la anemia.
Referencias:
Ir al sitio del evento
Ver artículos de Gastroenterología
