Congreso ECTRIMS – Análisis predictor en la motorización de la esclerosis múltiple: De las evaluaciones clínicas a los resultados cuantitativos
En el Congreso realizado por el Comité Europeo de Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), llevado a cabo en la ciudad de Londres, Reino Unido en donde se trabajó la ponencia: Construyendo confianza a largo plazo con fingolimod.
Cuando se habla del proceso de toma de decisiones sobre el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) lo primero que debe hacerse es elaborar un pronóstico específico para cada uno de los pacientes, sobre la base de: i) los datos demográficos [edad, hábitos tabáquicos]; ii) los predictores biológicos [presencia de bandas oligoclonales de IgG e IgM, niveles de proteínas de cadena ligera, de quitinasa y de vitamina D]; iii) los predictores de enfermedad clínica [número de recaídas, recuperación después de las recaídas, progresión de la incapacidad, deterioro cognitivo]; iv) los predictores por medio de imágenes de resonancia magnética [carga de lesiones T2, nuevas lesiones en T2, presencia de “agujeros negros” en T1, atrofia temprana, lesiones infratentoriales, lesiones de la espina dorsal].
Para la toma de decisiones antes de enfocar un tratamiento para la EM también hay que tener en cuenta la presencia de comorbilidades —diabetes, trastornos crónicos del pulmón, hipertensión, problemas cardíacos, infecciones crónicas activas, fármacos en concomitancia, trastornos autoinmunes concomitantes, depresión severa, estado frente al virus JC—, así como otros factores, tales como: i) la fatiga; ii) la profesión del paciente; iii) la distancia hasta el hospital; iv) las necesidades de movilidad; v) el miedo a las agujas; vi) las expectativas sobre la adherencia.
Uno de los factores más importantes para tomar una decisión sobre el tratamiento es el embarazo, así como las preferencias específicas de cada paciente.
La identificación temprana de los pacientes no-respondedores resulta esencial.
En el estudio llevado a cabo en 2013 por el doctor Bermel se evaluaron los datos tomados durante dos años de un grupo de pacientes con EM remitente recurrente (EMRR) tratados con IFN Beta-1a intramuscular y de otro grupo con la misma enfermedad al que se administró placebo.
Después de esos dos años el doctor Bermel eligió el tratamiento correspondiente para cada paciente realizándose un seguimiento de 15 años.
Los resultados mostraron que los pacientes que habían recibido IFN Beta -1a durante la primera fase del estudio tenían algún grado de actividad determinado mediante imágenes de resonancia magnética (IRM), especialmente evidente en la captación de gadolinio. Esos pacientes fueron los que peor pronóstico tuvieron después de los 15 años de seguimiento.
Estos resultados parecen indicar que el tratamiento que se recibe inicialmente de forma temprana tiene un impacto claro en el desarrollo de la enfermedad a largo plazo (1).
En la práctica clínica se utilizan dos sistemas de puntuación para identificar un tratamiento fallido.
La Rio score (2) considera que el tratamiento ha fallado (pacientes no respondedores) cuando se cumplen dos o tres de las siguientes premisas; que existan: i) tres o más lesiones activas, ii) una o más recaídas activas; iii) incremento en la escala EDSS.
La Rio score modificada (3) considera que el paciente: i) es no respondedor al tratamiento cuando tiene más de una recaída; ii) cuando tiene una única recaída y cinco o más lesiones activas.
Las guías MAGNIMS ofrecen un protocolo de estandarización de las IRM para comprobar la eficacia del tratamiento en pacientes con EMRR. Se recomienda el uso de una monitorización longitudinal mediante escáner de resonancia magnética para minimizar la variabilidad, con un campo a partir de 1.5 teslas, con un grosor de corte máximo de 3 mm, así como con idénticos parámetros de secuencia, orientación y posición del corte.
En algunos casos estas pruebas de IRM deben repetirse de 6 a 12 meses después del inicio del tratamiento (4).
Una de las grandes cuestiones en los casos de EM es saber si el concepto NEDA (nula evidencia de actividad de la enfermedad) es verdaderamente necesario en la práctica clínica.
Como predictores a largo plazo de discapacidad se puede atender a parámetros estrictamente clínicos, por ejemplo: i) en casos en los que suceda una recaída vs. 0 recaídas el pronóstico a largo plazo [al menos 8 años de seguimiento] será malo; ii) en casos en los que suceda una recaída el pronóstico será malo, incluso aunque no exista actividad en las IRM.
Teniendo en cuenta como predictoras las técnicas IRM, con 1 o 2 nuevas lesiones en T y ningún síntoma adicional, el pronóstico a largo plazo será bueno.
En cuanto a los sistemas de puntuación Rio score, Rio score modificada y NEDA, el primero es el más indicado para predecir discapacidad a largo plazo.
Rio score modificada va a estar sesgada por los pacientes que se sabe que no van a responder bien, mientras que la escala NEDA estará sesgada por los pacientes que van a responder bien (5).
Un estudio publicado en 2015 comprobó que tras 7 años de seguimiento solo el 8% de la cohorte de pacientes mantuvo la misma puntuación NEDA-3. Sin embargo, una buena puntuación NEDA resultó ser buena predictora de ausencia de progresión (sin recaídas, sin actividad de la enfermedad, etc.); en este caso, el pronóstico a largo plazo fue muy bueno (6).
Una reciente publicación analiza la cantidad de pacientes de una población de 1280 enfermos que lograron una supervivencia libre de tratamiento fallido a lo largo de 3 años de seguimiento.
Teniendo en cuenta el número de recaídas y la aparición de nuevas lesiones en T2 se diferenciaron 3 niveles de puntuación .
En el grupo 0, con ninguna recaída y de 0 a 2 nuevas lesiones en T2, se obtuvo mayor supervivencia libre de fallo de tratamiento; por el contrario, en el grupo 2 con más de 2 recaídas o una recaída y más de 3 nuevas lesiones se logró una supervivencia libre de fallo de tratamiento mucho menor, disminuyendo aún más con el paso de los años (7).
En el concepto NEDA quizá deberían considerarse otros parámetros aparte de las recaídas experimentadas: las IRM o los cambios en EDSS.
Entre esos parámetros podrían tenerse en cuenta: i) la cognición; ii) la fatiga; iii) la calidad de vida; iv) las lesiones en la espina dorsal; v) la aparición de “agujeros negros” en T1; vi) otros. De todos, la atrofia cerebral es la que se postula como parámetro más óptimo para añadir a la escala NEDA.
Los pacientes con EM tienen una tasa acelerada de pérdida de volumen cerebral, comparando con individuos sanos de la misma edad, y alcanzando rangos de pérdida entre 0.5% y 1.35% por año (8).
Además, la tasa de atrofia depende de si se evalúa el cerebro completo o solo determinadas regiones (9).
Parece claro que existe correlación entre la pérdida de volumen cerebral y la progresión de la discapacidad a largo plazo.
El incremento en la pérdida de volumen cerebral estuvo asociado con la progresión de la enfermedad (10 )y también una mayor tasa en esa pérdida de volumen cerebral con llevó mayores y más rápidos cambios en la escala EDSS (11).
Otro estudio también mostró que la pérdida de volumen cerebral fue clínicamente relevante en la progresión de la discapacidad a largo plazo.
Se calculó la tasa anualizada de pérdida de volumen cerebral en los meses 12 y 24, dividiéndose los datos en cuartilos, siendo el cuartilo 1 el que peor resultado obtuvo (-6.94 a -0.85%) y el mejor el cuartilo 4 (-0.07 a 2.18%).
La tasa anualizada de la pérdida de volumen cerebral fue el mejor predictor de resultados de discapacidad en 8 años (12 ).
Además, los cambios en el volumen cerebral durante el primer año de la terapia con interferón predijo la presencia de discapacidad durante los siguientes 4 años de seguimiento (13). Aparte de discapacidad física la pérdida de volumen cerebral también predijo un empeoramiento cognitivo.
Un estudio presentado en 2015 comprobó los cambios en la escala PASAT-3 (prueba de adición de serie a ritmo auditivo) según el grado de volumen cerebral normalizado.
Los sujetos con menor volumen cerebral obtuvieron una puntuación mucho menor en la escala PASAT que los pacientes con volumen medio y alto. En el mismo trabajo se estimó que el tratamiento con fingolimod, en comparación contra placebo, mejoró la puntuación en la escala PASAT en los tres niveles de volumen cerebral anteriormente expuestos (14).
Un metaanálisis que tuvo en cuenta 13 estudios relacionados con el tratamiento de la EM, incluyendo 13.500 pacientes con EMRR, concluyó que existió una clara correlación entre los efectos del tratamiento sobre la pérdida del volumen cerebral y la progresión de la discapacidad.
Puede concluirse que el volumen cerebral fue un buen indicador del efecto del tratamiento sobre la discapacidad (15). También se ha estudiado una serie de biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (neurofascina, semaforina 3ª, etc.) para comprobar su valor pronóstico en el síndrome Clínico aislado.
El único marcador que mostró diferencias significativas en el screening fue el neurofilamento de cadena larga.
Resulta de interés que las asociaciones más fuertes se registraron con el cambio de la fracción del parénquima cerebral y con el cambio porcentual de volumen cerebral a los 5 años (16).
Con toda esta serie de predictores mostrados (clínicos, biológicos, imágenes de resonancia magnética, etc.) se quiere individualizar el pronóstico de los enfermos con EM.
Para eso se está trabajando en un modelo dinámico predictor basado en un método matemático que evalúa el riesgo de sufrir una EM clínicamente definida según una serie de factores, tal como la aparición de nuevas lesiones en T2 (17).
Conclusiones
• El seguimiento mediante IRM es esencial para monitorizar la respuesta (5).
• Las escalas combinadas clínicas y de IRM permiten la integración de los datos de actividad de la enfermedad en las decisiones terapéuticas para pacientes con EM5 (18).
• NEDA es un importante objetivo terapéutico en el cuidado de la EM.
• La definición de NEDA debería ser tenida en cuenta como una nueva medida adoptada en la práctica clínica.
• En el ámbito clínico NEDA es difícil de mantener a largo plazo.
• Una actividad clínica mínima o una actividad comprobada mediante IRM no está necesariamente asociada a una pobre respuesta a interferón Beta -1a. Quizá sería más exacto utilizar como objetivo la escala MEDA: Mínima evidencia de la actividad de la enfermedad.
• La pérdida de volumen cerebral es un predictor de la progresión de la discapacidad y del rendimiento cognitivo.
• Para cada terapia se necesita hacer uso de los datos del mundo real con seguimiento a largo plazo.
Referencias
1 Bermel RA, You X, Foulds P, Hyde R, Simon JH, Fisher E, et al. Predictors of long-term outcome in multiple sclerosis patients treated with interferon ?. Ann Neurol. 2013. 73 (1):95-103.
2 Río J, Castillo J, Rovira A, Tintoré M, Sastre-Garriga J, Horga A, et al. Measures in the first year of therapy predict the response to interferon beta in MS. Mult Scler 2009;15(7):848-53.
3 Sormani MP, Rio J, Tintorè M, Signori A, Li D, Cornelisse P, et al. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2013;19(5):605-12.
4 Wattjes MP, Rovira À, Miller D, Yousry TA, Sormani MP, de Stefano MP, et al. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis-establishing disease prognosis and monitoring patients. Nat Rev Neurol. 2015;11(10):597-606.
5 Río J, Otero-Romero S, Tintoré M, Comabella M, Nos C, Negrotto L, et al. Clinical markers of long-term disability in RRMS patients treated with interferon beta. P285. 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting. 10-13 de Septiembre de 2014. Boston, Massachusetts, Estados Unidos.
6 Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol 2015;72(2):152-8.
7 Sormani MP, Gasperini C, Romeo M, Rio J, Calabrese M, Cocco E, et al. Assessing response to interferon-? in a multicenter dataset of patients with MS. Neurology 2016;87(2):134-40.
8 De Stefano N, Airas L, Grigoriadis N, Mattle HP, O’Riordan J, Oreja- Guevara C, et al. Clinical relevance of brain volume measures in multiple sclerosis. CNS Drugs;28(2):147-56.
9 Simon JH. Brain atrophy in multiple sclerosis: what we know and would like to know. Mult Scler. 2006;12(6):679-87.
10 Minneboo A, Jasperse B, Barkhof F, Uitdehaag BM, Knol DL, de Groot V, et al. Predicting short-term disability progression in early multiple sclerosis: added value of MRI parameters. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(8):917-23.
11 Popescu V, Agosta F, Hulst HE, Sluimer IC, Knol DL, Sormani MP, et al. Brain atrophy and lesion load predict long term disability in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(10):1082-91.
12 Jeffery D, Meier DP, Tomic D, Häring D, Vollmer T. MRI Parameters As Predictors of Long-Term Disease Outcome Over 8 Years in RRMS Patients. S51.008. Presentado en American Academy of Neurology meeting. 15-21 de abril de 2016. Vancouver, Canadá.
13 Pérez-Miralles FC, Sastre-Garriga J, Vidal-Jordana A, Río J, Auger C, Pareto D, et al. Predictive value of early brain atrophy on response in patients treated with interferon ?. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015;2(4):e132.
14 Sormani MP, Kappos L, Cohen J, Barkhof F, Sprenger T, Meier DP, et al. Normalized brain volume predicts cognitive performance in MS: an analysis of a large cohort from fingolimod phase III studies (P7.284). Neurology 2015 vol. 84 no. 14 Supplement P7.284.
15 Sormani MP, Arnold DL, De Stefano N. Treatment effect on brain atrophy correlates with treatment effect on disability in multiple sclerosis. Ann Neurol 2014;75(1):43-9.
16 Arrambide G, Espejo C, Eixarch H, Villar LM, Alvarez-Cermeño JC, Picón C, et al. Neurofilament light chain level is a weak risk factor for the development of MS. Neurology 2016;87(11):1076-84.
17 Tintoré M, Otero-Romero S, Río J, Pérez-Hoyos S, Arrambide G, Tur C, et al. Barcelona dynamic model for predicting prognosis in CIS patients incorporating lesion topography and activity. ECTRIMS Online Library. Abstract 188. Tintore M. Sep 16, 2016; 147035.
18 Río J, Rovira A, Tintoré M, Otero-Romero S, Comabella M, Vidal- Jordana À, et al. Markers of long-term disability in RRMS patients treated with interferon beta. P.1223. ECTRIMS Online Library. Rio J. Oct 9, 2015; 116213.
