EHA 2012 – Información clínica sobre el uso del tratamiento basado en Rituximab para el manejo del linfoma folicular
En junio del año pasado, la European Hematology Association, llevó a cabo el Congreso EHA 2012 en Amsterdam. En una de las jornadas del evento realizado en la capital de Holanda, se expuso sobre el tratamiento basado en Rituximab para el manejo del linfoma folicular.
Por primera vez después de muchas décadas el paradigma para el tratamiento del linfoma folicular (LF) ha cambiado. Es posible mejorar la supervivencia global (SG) dependiendo del tratamiento elegido, por ejemplo la adición de anticuerpos anti-CD20 a la quimioterapia convencional.
Esto se ha podido comprobar en diferentes estudios aleatorizados donde se agregó Rituximab a distintos esquemas de quimioterapia. Todos ellos han demostrado producir beneficios significativos en términos de SG. Esto ha sido consistente con el
paso de hasta 8 años de seguimiento. Una revisión sistemática de la base Cochrane ha demostrado claramente que la combinación de Rituximab con quimioterapia disminuye la tasa de mortalidad en más de 35% en pacientes con LF.
Sin embargo, a pesar del progreso observado, los pacientes siguen presentando recaídas. En el primer estudio donde se combinó Rituximab con quimioterapia Rituximab más CVP), el tiempo promedio hasta la progresión de la enfermedad fue de 2 años, lo que indica que este tipo de tratamiento no cura a los pacientes y que debemos seguir insistiendo en la búsqueda de mejores resultados. Una forma es mediante el aumento de la duración así como de la magnitud de la remisión. En los esquemas de tratamiento de corta duración se observa que la enfermedad remite, pero después hay periodos de recaída que requieren un tratamiento posterior.
Con el fin de aumentar la magnitud de la remisión y su prolongación se postula el uso de un tratamiento de mantenimiento con Rituximab luego del esquema original. El fundamento para implementar el uso de Rituximab como tratamiento de mantenimiento en el manejo de primera línea para el LF obedece principalmente al hecho de que la mayoría de los pacientes manifiestan recaídas luego del tratamiento inicial con Rituximab. Asimismo, estudios han demostrado que el período de remisión se acorta progresivamente con múltiples líneas de tratamiento y por ende se requiere de un régimen de mantenimiento. El objetivo del mantenimiento es prolongar el tiempo de remisión y aumentar la magnitud de ésta. Rituximab es un buen candidato para este tipo de tratamiento debido a su alto nivel de tolerabilidad y su perfil farmacocinético que le permite ser utilizado como infusión administrado cada dos meses por períodos de hasta dos años.
El estudio PRIMA (Primary Rituxamab and Maintenance) seleccionó a pacientes con LF no tratado de alta carga tumoral. Los participantes recibieron un tratamiento de inducción que consistió en 8 cursos de Rituximab en combinación con un esquema de quimioterapia (8 x CVP, 6 x CHOP o 6 x FCM). Los pacientes que respondieron al tratamiento de inducción fueron aleatorizados ya sea a un período de observación o tratamiento de mantenimiento que consistió en una infusión cada dos meses por un período de dos años. Ambos grupos fueron evaluados de la misma manera con exámenes clínicos regulares y tomografías computarizadas.
Los primeros resultados del estudio indicaron que el uso de un régimen de mantenimiento con Rituximab después de un tratamiento combinado con quimioterapia, prácticamente duplica la posibilidad de supervivencia libre de progresión (SLP). Luego de tres años de seguimiento se observó que tres cuartos (75%) de los pacientes estaban libres de progresión en contraste con el 58% que no recibió tratamiento de mantenimiento alguno. La diferencia observada fue significativa con una razón de riesgo (RR) de 0.55.
En un seguimiento por 4 años la SLP fue de 68% en el grupo tratado con Rituximab y 50% en el grupo de control. Se ha analizado si el tratamiento de mantenimiento con Rituximab es benéfico para subgrupos de pacientes que fueron definidos al inicio del estudio. Los resultados indican beneficio del tratamiento de mantenimiento con
Rituximab en todas las categorías de pacientes, donde la RR es menor a 1 en cada uno de los subgrupos. Se demostró además que los pacientes mayores y menores de 60 años se benefician del tratamiento. Por otro lado, se observó que el beneficio es independiente de la categoría FLIPI (Follicular lymphoma International Prognostic Index), es decir, todas las categorías FLIPI de pacientes se beneficiaron, especialmente aquellos con una categoría menor.
La elección de la terapia de inducción se dejó a la discreción de cada centro médico. La mayoría de los pacientes recibió Rituximab +CHOP y Rituximab +CVP y sólo 28 pacientes fueron sometidos a Rituximab -FCM. Se observó un beneficio en la SLP con cada uno de los tratamientos de inducción. La diferencia en la SLP entre los grupos R+CVP y R+FCM no fue estadísticamente significativa debido al número reducido de pacientes.
Al analizar lo que sucede con los pacientes en relación con las distintas etapas de remisión al finalizar el período de mantenimiento con Rituximab, se observó que la tasa de respuesta completa (RC / RCn) fue de 52% en el grupo control en comparación al 72% en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento de mantenimiento con Rituximab. De esta forma, alrededor de dos cuartos de los pacientes tratados con Rituximab presentaron una respuesta completa lo cual se debió a una alta tasa de conversión desde una respuesta parcial (RP) a una respuesta completa de 52% en el grupo de tratamiento activo versus 30% en el grupo control.
Finalmente, se constató que la etapa de remisión previa a la aleatorización no influyó en el nivel de eficacia del tratamiento de mantenimiento con Rituximab. Tanto los pacientes con respuesta parcial como aquellos con respuesta completa se beneficiaron del uso de Rituximab como tratamiento de mantenimiento.
En resumen, los resultados del estudio PRIMA indican que en todos los subgrupos de pacientes el tratamiento de mantenimiento con Rituximab proporciona un beneficio consistente clasificado según edad, género, índice FLIPI y respuesta frente a la terapia de inducción. Debido a estos resultados, el tratamiento de mantenimiento es recomendado en las guías de la ESMO (European Society for Medical Oncology) y el NCCN (National Comprehensive Cancer Network) luego de una terapia de inducción con Rituximab + quimioterapia.
En términos de tolerabilidad se observó que efectivamente hubo un mayor número de eventos adversos en pacientes tratados con Rituximab. La mayoría de los efectos adversos fueron infecciosos; 24% en pacientes controles y 39% en aquellos tratados
con Rituximab. Adicionalmente se observaron 3 a 4 eventos adversos más frecuentes en el grupo de Rituximab; 24% versus 17% en el grupo control. La diferencia no fue estadísticamente significativa. Al analizar estos datos en más detalle se puede observar que la mayoría de las infecciones descritas son de grado 2 y la minoría son de grado 3. Las infecciones de grado 2 son infecciones comunes que pueden ser tratadas en forma ambulatoria, siendo las más comunes bronquitis, infecciones del tracto urinario y sinusitis. Todos los casos fueron controlados y sólo unos pocos pacientes suspendieron el tratamiento y abandonaron el estudio debido a estos eventos.
4% de los eventos infecciosos severos se presentaron en el grupo con Rituximab en comparación con 1% en el grupo control.
Asimismo, no se observó un aumento en la incidencia de infecciones con el uso de Rituximab y se constató que la tasa de infecciones fue similar tanto en pacientes jóvenes como en individuos de mayor edad, lo que sugiere que se trata claramente de un efecto generalizado.
A pesar de que los individuos tratados con Rituximab presentaron una mayor incidencia de efectos adversos que los controles; la calidad de vida de los pacientes tratados con Rituximab no era distinta a la de los sujetos de los controles.
En términos de supervivencia, no se observó una diferencia significativa entre los grupos de estudio luego del período de observación de tres años.
Los resultados de un metanálisis llevado a cabo con 9 estudios desarrollados en el mundo publicados recientemente, indican que existe un beneficio en la tasa de SG debido al tratamiento de mantenimiento con Rituximab, y se observa una disminución de 25% en el riesgo de mortalidad.
Debido a los resultados antes mencionados, las terapias de inducción y de mantenimiento basadas en el uso de Rituximab son recomendadas por las guías de tratamiento y aceptadas por las autoridades de los distintos países. El tratamiento de mantenimiento con Rituximab durante dos años mejora significativamente la SLP en pacientes con LF no tratada que responden a la terapia de inducción con Rituximab más quimioterapia. Los beneficios se pueden observar en todos los subgrupos principales, pero se requiere de un seguimiento adicional para evaluar el efecto del tratamiento sobre la SG. Finalmente, el perfil de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad ya conocido de Rituximab. No hubo hallazgos nuevos o inesperados en este aspecto.
¿De que manera podemos seguir avanzando? Se pueden desarrollar nuevos agentes que proporcionen mejores beneficios clínicos, por ejemplo anticuerpos tipo 2, anticuerpos monoclonales anti-CD20, inmunomoduladores e inhibidores de las vías de señalización.
• En conclusión, el tratamiento de mantenimiento con Rituximab mejora los beneficios obtenidos en el tratamiento de inducción, aumenta las posibilidades de prolongar los períodos de remisión y presenta un alto perfil de seguridad y tolerabilidad. La administración subcutánea de los anticuerpos monoclonales se evalúa como un nuevo avance en la administración de las terapias dirigidas en el manejo del LF.
