Congreso EIKCS – Iniciando la terapia en el carcinoma avanzado de células renales con VEGFR-TKIs: Consideraciones clínicas
Simposio Internacional Europeo del Cáncer del Riñón (EIKCS) realizado en la ciudad de Barcelona, España – Expuso sobre: ” VEGFR- TKls en primera línea”.
Las recomendaciones basadas en la evidencia para la primera línea de tratamiento sistémico en pacientes con carcinoma avanzado de células renales (aRCC) tanto de la ESMO (European Society for Medical Oncology) como de la EAU (European Association of Urology) son coincidentes en aquellos casos con riesgo bueno o intermedio pero difieren en los casos de riesgo pobre. (1)
Ahora bien, ¿qué se debe considerar cuando se toman decisiones sobre el tratamiento de primera línea? A saber:
• La eficacia:
– ¿Son todos los inhibidores de la tirosina-kinasa (TKIs) lo mismo en término de eficacia?
– Se pueden alcanzar respuestas a largo plazo con todos los TKIs de primera línea?
– ¿Existen algunas poblaciones de pacientes que debieran recibir un TKIs en lugar de otro distinto?
– ¿Todos los pacientes tratados con TKIs se benefician de la nefrectomía citoreductora?
• La seguridad y tolerabilidad:
– ¿Son todos TKIs de primera línea lo mismo en término del perfil de eventos adversos y el impacto sobre la calidad de vida de los pacientes?
– ¿Son manejables los eventos adversos?
• El manejo de la enfermedad a largo plazo:
– ¿Son todos TKIs de primera línea lo mismo en término de cómo pueden impactar sobre las terapias subsecuentes?
Los datos del estudio COMPARZ (2) en el que se comparó pazopanib versus sunitinib mostraron que la mediana (IC 95%) de la sobrevida libre de progresión según una revisión independiente fue de 8.4 meses (8.3-10.9 meses) y de 9.5 meses (8.3-11.1 meses) para pazopanib y sunitinib respectivamente, con un HR: 1.05 (IC 95%: 0.90-01.22) mientras que la misma mediana de sobrevida libre de progresión valorada por el investigador fue de 10.5 meses (8.3-11.1 meses) y de 10.2 meses (8.3-11.1 meses) para pazopanib y sunitinib respectivamente, con un HR: 1.00
(IC 95%: 0.86-1.15). Se había preespecificado que la no inferioridad en la sobrevida libre de progresión se demostraba si el límite superior del IC 95% del HR era inferior a 1.25, en consecuencia es posible afirmar que pazopanib fue no inferior a sunitinib con respecto a la sobrevida libre de progresión. También los datos de este estudio permiten decir que pazopanib y sunitinib tuvieron una eficacia comparable sin diferencias estadísticamente significativas en la sobrevida global pero con una diferencia estadísticamente significativa (p es igual 0.03) favorable a pazopanib en la tasa de respuesta objetiva. (2)
En el estudio COMPARZ la sobrevida global fue comparable para pazopanib y sunitinib dentro de cada uno de los grupos de riesgo MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) con HR: 0.88 (IC 95%: 0.63-1.21); HR: 0.90 (IC 95%: 0.74-1.09) y HR: 0.85 (IC 95%: 0.56-1.28) para los grupos de riesgo favorable, intermedio y pobre respectivamente. (2)
Respecto a si todos los pacientes tratados con TKIs se benefician de la nefrectomía citoreductora se puede mencionar que en el trabajo de Heng DY, et al. (Eur Urol 2014) en el cual fueron evaluados 3245 pacientes con RCC metastático, habiendo el 79% de ellos experimentado nefrectomía citoreductora se demostró que la mediana de sobrevida global fue de 20.6 meses en pacientes con nefrectomía citoreductora y de 9.5 meses en pacientes sin nefrectomía citoreductora. Siendo el HR ajustado de 0.60 (IC 95%: 0.52-0.69) y p menor que 0.0001. (3)
El estudio PANTHER fue un estudio de fase II para evaluar la eficacia de pazopanib inicial (upfront) previo a la nefrectomía planificada en pacientes con RCC metastático con riesgo intermedio y riesgo pobre. Se observó que el HR para mortalidad en pacientes con riesgo pobre fue de 3.36 (IC 95%: 1.79-6.33). (4)
Por otra parte la progresión durante las pausas de tratamiento para la nefrectomía está asociada con un pronóstico pobre. El riesgo de muerte para aquellos pacientes con progresión después de la pausa de tratamiento (menor de 6 semanas) presenta un HR: 5.56 (IC 95%: 2.29-13.50; P menor que 0.01). (4)
Se le preguntó a la audiencia si todos los TKIs de primera línea son lo mismo en término del perfil de eventos adversos y el impacto sobre la calidad de vida de los pacientes. El 75% de la audiencia respondió en forma negativa. Los datos del estudio COMPARZ demostraron que pazopanib tuvo un favorable perfil de seguridad en comparación con sunitinib. (2)
Por otra parte la calidad de vida reportada por los pacientes para pazopanib versus sunitinib fue significativamente favorable a pazopanib y además fue consistente entre los estudios COMPARZ y PISCES (en el primer estudio los cuestionarios de QoL fueron completados cada 28 días mientras que en el segundo estudio lo fueron cada 14 días). (2,5)
En el estudio PISCES, cuando se les preguntó a los pacientes (que estaban cegados respecto al tratamiento recibido) “ahora que usted ha completado ambos tratamientos, ¿cuál de las 2 drogas preferiría continuar tomando como su tratamiento para el cáncer asumiendo que ambas drogas funcionen igualmente bien? El 70% de los pacientes eligió pazopanib, mientras que un 22% eligió sunitinib (p menor que 0.001) y un 8% no estableció preferencia. (5)
Las anormalidades de laboratorio que afectan mayor o igual que 35% de los pacientes de cualquiera de los grupos del estudio COMPARZ. (2)
Se realizó un metaanálisis de los datos de pacientes individuales provenientes de 9 ensayos clínicos prospectivos con pazopanib a través de 3 tipos tumorales como parte del programa de desarrollo clínico de GlaxoSmithKline (n es igual 2080). Se realizaron los siguientes análisis:
• Incidencia, tiempo hasta el comienzo y severidad de las anormalidades químicas hepáticas.
• Análisis multivariado de factores predictivos potenciales.
• Patrones de recuperación, timing y tolerabilidad de la re-exposición subsecuente a pazopanib.
Se verificó que la mayoría de las anormalidades de hepatotoxicidad observadas con pazopanib fueron leves (grado 1-2). La mayoría de las elevaciones de ALT sucedieron entre las 3 y 9 semanas después de la iniciación del tratamiento. La mediana del tiempo hasta el inicio para todas las elevaciones de ALT fue de 42 días (percentilos 5º y 95º: 20-182 días). El 81% de las elevaciones de ALT fueron observadas en el final de la semana 9. (6)
La mayoría de los pacientes se recuperaron después de la elevación de la ALT, siendo la media (rango) del tiempo hasta la recuperación de 30 días (8-155 días). Si este dato se estratifica según la interrupción o no de la dosis de pazopanib se observa que con interrupción de la dosis de pazopanib la media (rango) del tiempo hasta la recuperación fue de 29 días (8-136 días) mientras que se no se interrumpía la dosis de pazopanib la media (rango) del tiempo hasta la recuperación fue de 45 días (14-169 días). (6)
Es importante mencionar que la mayoría de los pacientes re-desafiados (rechallenged) con pazopanib no experimentaron una elevación recurrente de la ALT. (6)
El tratamiento anti-VEGF puede inducir cierta susceptibilidad en el carcinoma de células renales para las terapias anti-PD-1 subsiguientes a través de un incremento en la infiltración de las células T y la expresión de PD-L1. La administración de sunitinib y pazopanib disminuye las células pro-angiogénicas, lo cual puede reforzar las actividades del sistema inmunológico. (7)
Finalmente que se debería considerar cuando se toman decisiones sobre el tratamiento de primera línea, a saber:
• La eficacia:
– el estudio COMPARZ que es el más grande ensayo en carcinoma de células renales avanzado (n es igual 1100) demostró eficacia comparable entre sunitinib y pazopanib (2)
– la mayoría de los pacientes se beneficiaron de la nefrectomía citoreductora excepto aquellos con más de 4 factores pronóstico de riesgo. (3)
• La seguridad y tolerabilidad:
– pazopanib estuvo asociado con una menor incidencia de eventos adversos sintomáticos en comparación con sunitinib lo que dio como resultado una mejor calidad de vida para los pacientes y una mayor preferencia por parte de los pacientes; (2,5)
– las pausas en el tratamiento pueden conducir a una progresión en la enfermedad y están asociadas con un pobre pronóstico; (4)
– la hepatotoxicidad debido al uso de pazopanib es manejable, la mayoría de los pacientes experimentó elevación asintomática del nivel de transaminasas y continuo recibiendo tratamiento. (6)
• El manejo de la enfermedad a largo plazo:
– los VEGFR-TKIs parecen inducir susceptibilidad de la respuesta inmune a la subsecuente terapia con un inhibidor del punto de control (checkpoint); (7)
– sunitinib y pazopanib disminuyen las células pro-angiogénicas, lo cual puede estimular el sistema inmune;
– se requieren estudios adicionales para determinar la duración del VEGFR-TKI que induce susceptibilidad en el carcinoma de células renales para la inmunoterapia.
Referencias:
1. Escudier B, et al. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3: 49-56.
2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013; 369: 722-731.
3. Heng DY, et al. Eur Urol 2014; 66: 704-710.
4. Powles T, et al. Ann Oncol 2013; 24: 2098-2103.
5. Escudier B, et al. Ann Oncol 2014; 32: 1412-1418.
6. Powles T, et al. Eur J Cancer 2015; 51: 1293-1302.
7. Liu XD, et al. Cancer Immunol Res 2015; 3: 1017-1029.
