ESCRH 2012: Síntomas asociados al retiro de hormonas en mujeres que toman anticonceptivos orales combinados: valerato de estradiol/dienogest versus etinilestradiol/levonorgestrel (estudio Harmony II)
En junio del año pasado se realizó el 12th European Society of Contraception Congress en Atenas (Grecia). En una de las exposiciones del congreso se dieron a conocer las conclusiones de Harmony II, un estudio relacionado con la sintomatología del retiro de hormonas en pacientes usuarias de anticonceptivos combinados.
Durante los últimos 50 años, los anticonceptivos orales combinados se han convertido en un método ampliamente aceptado para el control de la natalidad. Los usuarios de anticonceptivos oral combinados convencionales que contienen etinilestradiol con regímenes cíclicos de 21/7 días, sin embargo, pueden experimentar sintomatología significativa durante el intervalo sin hormonas, incluyendo dolor de cabeza, dolor pélvico, sensibilidad mamaria e hinchazón/inflamación,(1 )lo que lleva a un cumplimiento inadecuado y a la discontinuación del tratamiento.(2)(3)
Las formulaciones de anticonceptivos orales combinados más nuevas con regímenes que tienen un menor intervalo sin hormonas pueden estar relacionados con menos síntomas asociados con el retiro de hormonas.(1)
Se ha formulado la hipótesis que un anticonceptivo oral combiando novedoso que contenga valerato de estradiol y dienogest, administrado en un régimen de dosificación dinámico durante 26 días de tratamiento activo con un intervalo sin hormonas reducido de solamente 2 días por ciclo de 28 días, podría disminuir la frecuencia y la severidad de los síntomas asociados con el retiro de hormonas en las mujeres susceptibles.
El estudio HARMONY II se llevó a cabo para comparar valerato de estradiol/dienogest y un régimen convencional de 21/7 días de etinilestradiol/levonorgestrel (LNG) con respecto a la reducción de la frecuencia y severidad de síntomas asociados con el retiro de hormonas, incluyendo dolor de cabeza y dolor pélvico.
Este fue un estudio aleatorizado, doble-ciego (de doble simulación), con control activo, de grupos paralelos y dos ramas llevado a cabo en Asia, Australia, Europa y América Latina entre diciembre de 2008 y diciembre de 2010 que evaluó el efecto de valerato de estradiol/dienogest comparado con etinilestradiol/levonogestrel en mujeres con síntomas asociados con el retiro de hormonas documentados.
Participaron del estudio mujeres sanas de 18- 50 años de edad que estaban usando anticonceptivos orales combinados que contienen levonogestrel, desogestrel o gestodeno en un régimen de 21/7 días que habían experimentado al menos uno de los síntomas asociados con el retiro de hormonas de dolor de cabeza o dolor pélvico por tres o más ciclos antes de la selección fueron elegibles para la inclusión.
El síntoma asociado con el retiro de hormonas debía tener una intensidad al menos de moderada, definida como un promedio de los 3 valores más altos de la escala visual analógica (EVA, 100 mm de largo; donde 0= sin síntomas y 100mm= síntomas severos) de al amenos 35 mm durante los días 22-28 del ciclo.
Los criterios de exclusión incluyeron: fumadores mayores de 35 años de edad, mujeres embarazadas o en período de lactancia, mujeres con índice de masa corporal de > 32 y criterios coincidentes con las contraindicaciones y precauciones para el uso de anticonceptivos orales combinados.
Se permitió que las mujeres usen ibuprofeno ( 200mg, hasta un máximo de 1200mg/día) como medicación de rescate.
Las mujeres se aleatorizaron a 6 ciclos de valerato de estradiol/dienogest (valerato de estradiol 3 mg los días 1 y 2, valerato de estradiol 2 mg/dienogest 2 mg los días 3-7, valerato de estradiol 2 mg/dienogest 3 mg los días 8-24, valerato de estradiol 1 mg los días 25 y 26 y placebo los días 27 y 28) oaetinilestradiol/levonorgestrel (etinilestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg los días 1-21 y placebo los días 22-28). En el primer ciclo de tratamiento, el primer comprimido se tomó el día después del último comprimido activo del anticonceptivo oral combinado previo.
El cumplimiento con el tratamiento se evaluó usando una cartilla diaria que las mujeres debían completar diariamente. Las cartillas diarias también se emplearon para registrar el uso de ibuprofeno como medicación de rescate .
El criterio primario de valoración del estudio fue el cambio desde el basal al ciclo 6 en el promedio de los tres valores más altos de la escala visual analógica en los días 22-28 del ciclo para los síntomas asociados con el retiro de hormonas de dolor de cabeza y dolor pélvico.Los días 22- 28 del ciclo basal, ciclo 3 y ciclo 6 se les pidió a las mujeres que realicen una sola marca en la escala visual analógica para indicar el pero dolor de ese día, que oscila desde “ausencia de dolor” a “dolor insoportable”, con escalas separadas para cada día para dolor e cabeza y dolor pélvico. También se realizaron los análisis de respondedor por reducción en la escala visual analógica, para lo que, entre otros criterios, la respuesta al tratamiento se definió como una mejoría en el síntoma más severo de dolor de cabeza o dolor pélvico en la escala visual analógica de al menos la mitad de la desviación estándar (DE) y sin incremento en el uso de medicación de rescate durante los días 22-28 del ciclo desde el basal al ciclo 6 en el grupo completo de análisis.
Los criterios secundarios de valoración incluyeron la frecuencia y la intensidad de otros síntomas asociados con el retiro de hormonas (hinchazón o inflamación, sensibilidad en mamas y náusea o vómito) durante los días 22-28 del ciclo desde el basal al ciclo 6, la incidencia de síntomas asociados con el retiro de hormonas individuales durante los días 1-21 del ciclo desde el basal al ciclo 6, el uso de medicación de rescate desde el basal al ciclo 6 y los cuestionarios de calidad de vida incluyendo el Clinical Global Impression (CGI) (acá presentamos solamente los resultados relacionados con la toma de medicación de rescate y el CGI).
Un total de 449 mujeres se aleatorizaron para recibir valerato de estradiol/dienogest (n=226) o etinilestradiol/levonorgestrel (n=223), de las cuales 441 recibieron medicación del estudio (valerato de estradiol/dienogest, n=223; etinilestradiol/levonorgestrel, n=218) y conformaron la población de seguridad; 14 mujeres fueron posteriormente excluidas de la evaluación de eficacia (debido a que el centro de estudio no cumplió con el protocolo del estudio y la guía E6 de la Conferencia Internacional de Armonización: Buena Práctica Clínica). Las mujeres restantes (valerato de estradiol/die- nogest, n=217; etinilestradiol/levonorgestrel, n=210) se incluyeron en el grupo completo de análisis.
En general, 183 mujeres que recibieron valerato de estradiol/dienogest y 180 mujeres que recibieron etinilestradiol/levonorgestrel completaron 6 ciclos de tratamiento. La medicación del estudio se discontinuó prematuramente en 78 mujeres en los dos grupos de tratamiento.
Para el criterio primario de valoración, valerato de estradiol/dienogest redujo la severidad del dolor de cabeza y el dolor pélvico en un grado significativamente superior que etinilestradiol/ levonogestrel durante los días 22- 28 del ciclo. La medidad de la reducción ± DE en el valor de la escala visual analógica desde el basal al cilco 6 fue 47.7 ± 29.4 mm versus 34.5 ± 25.7 mm, respectivamente ( p<0.0001 para superioridad de valerato de estradiol/dienogest)
Además para el criterio primario de valoración, más mujeres en el grupo valerato de estradiol/dienogest que en el grupo etinilestradiol/levonogestrel se consideraron haber respondido al tratamiento (72.0% versus 63.6%), y 60.1% de las mujeres en el grupo valerato de estradiol/ dienogest demostraron un reducción del 50% en la escala visual analógica comparada con el 46.4% en el grupo etinilestradiol/levonor- gestrel. También se observó diferencia inter- tratamiento significativa para las comparaciones individuales de dolor de cabeza y dolor pélvico para el criterio primario de valoración.
En el dolor de cabeza la medida de reducción fue 44.3 ± 28.6 mm versus 32.8 ± 26.6 mm, respectivamente ( p<0.01 para superioridad de valerato de estradiol/dienogest). Para el dolor pélvico la media de la reducción fue de 51.7 ± 30.0 mm versus 36.3 ± 24.7 mm, respectivamente ( p<0.001 para superioridad de valerato de estradiol/dienogest)
Valerato de estradiol/dienogest estuvo asociado con uan mayor media de la reducción desde el basal al ciclo 6 en el uso de medicación de rescate ( número de comprimidos de ibuprofeno 200mg) en los días 22-28 del ciclo comparado con etinilestradiol/levonogestrel ( 3.5± 6.3 versus 1.8 ± 6.0; IC del 95%, 3.04 – 0.48; p<0.05 para superioridad de valerato de estradiol/dienogest)
La CGI se llevó a cabo tanto por el investigador como por el sujeto en las visitas de tratamiento para los ciclos 2 y 5.
Al menos un evento adverso emergente del tratamiento fue experimentado por 44.8% de las mujeres que recibieron valerato de estradiol/dienogest y 53.7% de las mujeres que recibieron estinilestradiol/levonogestrel, de los que solamente el 6.3% y 3.7%, respectivamente, se consideraron eventos adversos relacionados con el tratamiento.
Conclusiones
• Se demostró que valerato de estradiol/dienogest reduce la severidad y la frecuencia de los síntomas asociados con el retiro de hormonas de dolor de cabeza y dolor pélvico en mayor grado que etinilestradiol/levonorgestrel en mujeres sanas de 18-50 años que habían experimentado al menos uno de estos síntomas por tres o más ciclos mientras usaban anticonceptivos orales combinados con levonorgestrel, desogestrel o gestodeno en un régimen de 21/7 días.
• La mejoría desde el basal y la diferencia entre los dos tratamiento es significativa, demostrado consistentemente por los valores de la escala visual analógica, el uso de medicación
de rescate y la medición de la CGI, y es, por lo tanto, relevante para las mujeres.
• Estos hallazgos fortalecen la teoría que un intervalo sin hormonas más reducido puede brindar beneficio en cuanto a los síntomas asociados con el retiro de hormonas,1,5,6 con el potencial de mejorar las tasas de cumplimiento y continuación a largo plazo. Sin embargo, otras características de valerato de estradiol/dienogest, por ejemplo régimen de dosificación dinámico o el componente estrógeno/progestógeno también podrían contribuir con su efecto.
• Valerato de estradiol/dienogest puede ser una buena opción para las mujeres que experimentan síntomas asociados con el retiro de hormonas con los anticonceptivos orales combinados tradicionales de 21/7 días.
Referencias
1. Sulak PJ, et al. Hormone withdrawal symptoms in oral contraceptive users. Obstet Gynecol/ 200; 95: 261-266.
2. Rosenberg MJ, et al. Use and misuse of oral contraceptives: risk indicators for poor pill taking and discontinuation
3. Rosenberg MJ, et al.. Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency and rehaznos.
4. Zeun S, et al. Pharmacokinetics o fan oral contraceptive containing oestradiol calerate and dienogest. Eur J. Contracept Reprod Health Care 2009; 14 (3): 221-32.
5. Kippling C, et al. Suppression of ovarian activity with a drospirenone- containing oral contraceptive in a 24/4 egimen. Contraception 2008;78: 16-25.
6. Spona J,et al. Shorter pill-free inteval in combined oral contraceptives decreases follicular development. Contraception 1996;54(2):71-7.
