CONGRESO SEG – MECANISMO DE ACCIÓN Y APLICACIÓN DE MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE LA PROGESTERONA EN EL TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS UTERINA
Durante la versión N°11 del Congreso de la Sociedad Europea de Ginecología (SEG) realizado en la ciudad de Praga, capital de la República Checa, se revisó la ponencia: Manejo prolongado de la fibrosis uterina con Acetato de Ulipristal.
La progesterona es una hormona que actúa sobre muchos tejidos del cuerpo, incluyendo el cerebro (eje hipotálamo-hipófisis), el corazón, el sistema cardiovascular, las mamas, los huesos y el útero. Los moduladores selectivos de los receptores de la progesterona (MSRPs) actúan sobre los receptores de la progesterona (RP), unas moléculas localizadas en el núcleo de las células disponibles para ligandos no esteroideos y esteroideos, como la progesterona y la testosterona. Los MSRPs modulan (aumentan o disminuyen) la activación de los genes “diana” de transcripción específicos como el de la progesterona y dependiendo del tejido o células específicas, actúan inhibiendo o activando sus funciones, de una manera compleja (1).
La estructura química de un MSRP en general consiste en una gran molécula que contiene diversos grupos que le permiten ejercer funciones agonistas y antagonistas. Sin embargo, por su gran tamaño, al unirse al RP, este efecto produce una disminución parcial de la función agonista del MSRP. Todos los miembros de la familia de los MSRPs poseen en su estructura un grupo dimetilaminofenil en el carbono 11 denominado bulky residue, responsable de la acción antagonista de la molécula.
El primer modulador que salió al mercado fue mifepristona (RU 486) y recientemente acetato de ulipristal (VA2914), empleado como un contraceptivo de emergencia y como tratamiento a largo plazo de la fibrosis uterina (2).
La actividad transcripcional inducida por la progesterona; al unirse a su receptor (RP) celular, induce un cambio conformacional en el mismo transformándolo de una forma inactiva a una forma que puede interaccionar con el ADN celular. El dímero de RP activado entonces se une a secuencias específicas de ADN dentro de la región promotora de genes sensibles a la progesterona, los denominados elementos de respuesta a la progesterona (ERP). La progesterona unida al RP, con actividad agonista, puede activar la transcripción por acción directa sobre la maquinaria transcripcional general o indirectamente, por asociación con co-activadores (1-2). Los MSRPs pueden actuar como agonistas o antagonistas, compitiendo con la progesterona por sus RP y promover la activación de la transcripción (acción agonista), o bien pueden inducir igualmente una conformación alterada en el RP, por reclutamiento de moléculas co-represoras, produciendo la inhibición de la transcripción y ejerciendo así una acción antagonista. De hecho, esto ha sido demostrado solamente en estudios in vitro (2), sin embargo, se están realizando además otras investigaciones que van a permitir entender mejor cómo el residuo de dimetilaminofenil o residuo bulky modifica la interacción con el RP (3).
1. Efecto sobre la pituitaria: en un estudio preliminar realizado por Chabbert-Buffet y cols. en 2007 para determinar los efectos de AUP en esta glándula, se concluyó que dosis bajas de AUP (5 mg/día) pueden inducir amenorrea e inhibir la ovulación en el 81,8% de las mujeres evaluadas, sin disminuir los niveles de estradiol ni inducir hiperplasia endometrial en mujeres normales (5).
2. Efecto sobre los miomas uterinos: AUP detiene el crecimiento del mioma inhibiendo la proliferación celular e induciendo la muerte celular programada o apoptosis. En estudios in vitro se determinó que AUP modula la producción de factores angiogénicos de crecimiento del endotelio vascular (FCEV-A y FCEV-B) y de adrenomodulina (ADM), todos ellos implicados en la angiogenésis de los miomas, al inhibir la acción de la progesterona, hormona que induce la expresión de factores angiogénicos. Cabe resaltar que una concentración de 10-6 M de AUP reduce la expresión de los factores angiogénicos en las células de mioma pero no afecta a las células normales (6).
3. En pacientes del estudio PEARL II, un ensayo aleatorizado con grupos paralelos, doble ciego, de doble simulación, de fase III, diseñado para comparar el efecto de AUP versus el análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHa), se evaluó el promedio de muerte celular en miomas de pacientes que recibieron AUP en comparación con los grupos que recibieron GnRHa y con el grupo control. Se evidenció un índice apoptótico elevado, en comparación con los demás grupos, lo que demuestra su alta efi cacia en disminuir el tamaño del mioma, manteniéndose hasta el final del tratamiento. Además, también se observó que el crecimiento del mioma post-tratamiento fue menor que en el grupo tratado con GnRHa (7).
4. Efectos directos sobre el endometrio: AUP produce amenorrea en la mayoría de las pacientes; éste es un efecto de carácter reversible (al detener el tratamiento, el sangrado menstrual retorna aproximadamente en 4 semanas). En estudios previos, en los que se analizó el efecto de los MSRP como AUP VA-2914 sobre la microvascularización endometrial, se observó que AUP no altera la matriz de las células del endometrio así como tampoco modifica la morfología de la vasculatura endometrial al comparar las biopsias (basales versus después del tratamiento) de las pacientes (8).
Otra acción de AUP sobre el endometrio hace referencia a la producción de cambios histológicos clase-específicos, también llamados cambios endometriales asociados al modulador del receptor de progesterona (CEMRP o PAEC, por sus siglas en inglés). Estos cambios se describen como modificaciones específicas producidas por estas moléculas (9). En las biopsias de endometrio de las pacientes usuarias de MSRPs se observa un epitelio inactivo y débilmente proliferativo asociado a una asimetría de crecimiento estromal y epitelial. Además, coexisten células apoptóticas y glándulas amitóticas con estroma intacto. Las glándulas con mitosis activa tienden a asociarse con cambio secretor o con degeneración apoptótica. También se observan cambios microvasculares con engrosamiento de la cubierta de los vasos, sin trombosis dentro de los mismos (9).
CONCLUSIONES
Los MSRPs como AUP reducen el sangrado excesivo e inducen amenorrea gracias a su efecto anti-ovulatorio y a su efecto tisular directo (miomas y endometrio).
Producen una reducción persistente del volumen de los miomas gracias a su efecto reductor de la proliferación celular y a la inducción de la apoptosis.
Los niveles de estradiol no se ven afectados, con lo cual hay buena tolerancia a estas moléculas, en comparación con los GnRHa
Referencias:
1. Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz IM. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod Update. 2005 May-Jun; 11(3):293-307.
2. Chabbert-Buffet N, Pintiaux A, Bouchard P. The immninent dawn of SPRMs in obstetrics and gynecology. Mol Cell Endocrinol. 2012 Jul 25 358(2):232-43.
3. Petit-Topin I, Fay M, Resche-Rigon M, Ulmann A, Gainer E, Rafestin-Oblin ME, et al. Molecular determinants of the recognition of ulipristal acetate by oxo-steroid receptors. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Oct; 144 Pt B: 427-35.
4. Spitz IM. Progesterone receptor antagonists. Curr Opin Investig Drugs. 2006 Oct; 7(10):882-90.
5. Chabbert- Buffet N, Pintiaux-Kairis A, Bouchard P; VA2914 Study Group. Effects of the progesterone receptor modulator VA2914 in a continuous low dose on the hypothalamic-pituitary-ovarian axis and endometrium in normal women: a prospective, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Sep; 92(9):3582-9.
6. Xu Q, Ohara N, Chen W, Liu J, Sasaki H, Morikawa A, et al. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates vascular endothelial growth factor, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells. Hum Reprod. 2006 Sep; 21(9):2408-16.
7. Horak P, Mara M, Dundr P, Kubinova K, Kuzel D, Hudecek R, et al. Effect of a selective progesterone receptor modulator on induction of apoptosis in uterine fibroids in vivo. Int J Endocrinol. 2012; 2012:436174.
8. Ravet S, Munaut C, Blacher S, Brichant G, Labied S, Beliard A, et al .Persistence of an intact endometrial matrix and vessels structure in women exposed to VA-2914, a selective progesterone receptor modulator. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov; 93(11):4525-31.
9. Mutter G, Bergeron C, Deligdisch L, Ferenczy A, Glant M, Merino M, et al. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Modern Pathology 2008 21: 591–598.
