Estudio de fase 3 del tratamiento de privación androgénica con Xtandi® (enzalutamida) o placebo en el cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico
En el marco del Congreso EAU 2019, el doctor Antonio Alcaraz, Jefe del Servicio de Urología y Trasplante de Riñón del Hospital Clínic de Barcelona, presentó los resultados del estudio ARCHES.
La privación androgénica ha sido el tratamiento habitual para los hombres con cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico. Sin embargo, la mayoría todavía progresa a cáncer de próstata resistente a la castración a los 1–3 años bajo privación androgénica sola.1,2
Se ha demostrado que la combinación de privación androgénica con otros tratamientos como docetaxel, acetato de abiraterona y radiación en la próstata retrasan la progresión a cáncer de próstata resistente a la castración1-6 y mejoran la supervivencia global (OS)1,3-5 en hombres con cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico. Sin embargo, los estudios más recientes excluyeron a los hombres que recibieron quimioterapia previa con docetaxel.4,5
Enzalutamida, un potente inhibidor de los receptores de andrógenos, ha demostrado beneficio clínico en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico y no metastásico.7-11
Aquí informamos los resultados del ensayo Androgen Receptor Inhibition with CHemohormonal Therapy in Men with Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (ARCHES), que evaluó la eficacia y la seguridad de enzalutamida en combinación con tratamiento de privación androgénica en hombres con cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico. Se incluyeron pacientes con enfermedad de bajo y alto volumen (criterios CHAARTED)1, con y sin tratamiento previo con docetaxel.
Se formuló la hipótesis que enzalutamida, combinada con tratamiento de privación androgénica, prolongaría la supervivencia sin progresión radiográfica (rPFS) en hombres con cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico, comparado con el tratamiento de privación androgénica solo.
ARCHES es un estudio de fase 3 multinacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo .El criterio primario de valoración fue la supervivencia sin progresión radiográfica definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera evidencia objetiva de progresión radiográfica evaluada centralmente o muerte por cualquier causa dentro de las 24 semanas de la discontinuación del tratamiento, lo que ocurra primero. La progresión radiográfica se definió mediante los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versión 1.1. para enfermedad de partes blandas o por la aparición de ≥2 lesiones nuevas en gammagrafía ósea comparado con el basal (en la semana 13) o comparado con la mejor respuesta bajo tratamiento (semana 25 o posterior). Las lesiones nuevas observadas en la semana 13 requirieron la confirmación de ≥2 lesiones óseas nuevas adicionales en una gammagrafía ≥6 semanas después de la identificación de la progresión o en la gammagrafía de la semana 25.
Los criterios secundarios clave de valoración fueron el tiempo transcurrido hasta la progresión del antígeno prostático específico (PSA); tiempo transcurrido hasta el uso de un nuevo tratamiento antineoplásico; tasa de PSA indetectable; tasa de respuesta objetiva; tiempo transcurrido hasta el deterioro de los síntomas urinarios (Quality-of-Life Prostate-Specific Questionnaire [QLQ-PR25]); y supervivencia global.
Otros criterios secundarios de valoración incluyeron el tiempo transcurrido hasta la primera complicación ósea sintomática; tiempo transcurrido hasta la resistencia a la castración; tiempo transcurrido hasta el deterioro de la calidad de vida (Functional Assessment of Cancer Therapy–Prostate [FACT-P]); tiempo transcurrido hasta la progresión del dolor (Brief Pain Inventory, Short Form [BPI-SF]); y seguridad.
El agregado de enzalutamida al tratamiento de privación androgénica no tuvo un impacto significativo sobre el tiempo transcurrido hasta el deterioro de los síntomas urinarios (HR: 0.88; IC del 95%: 0.72, 1.08; p=0.2162; o sobre el puntaje total del Functional Assessment of Cancer Therapy–Prostate en el transcurso del tiempo comparado con placebo más tratamiento de privación androgénica.
Al momento del análisis provisional de la supervivencia global, los datos estaban inmaduros con 84 muertes (es decir, el 25% de la cantidad de eventos requeridos para el análisis final; enzalutamida más tratamiento de privación androgénica, 39; placebo más tratamiento de privación androgénica, 45). El análisis final de la supervivencia global se realizará en un nivel de significancia del 4% cuando hayan ocurrido alrededor de 342 muertes.
Se observó una reducción sin significancia estadística del 19% en el riesgo relativo de muerte con enzalutamida más tratamiento de privación androgénica frente a placebo más tratamiento de privación androgénica al momento del análisis provisional (HR: 0.81; IC del 95%: 0.53, 1.25; p=0.3361). No se alcanzó la mediana de la supervivencia global en ninguno de los grupos de tratamiento.
Los eventos adversos se informaron en una proporción similar de pacientes en ambos grupos de tratamiento, así como los eventos adversos que provocaron el retiro del tratamiento (enzalutamida más tratamiento de privación androgénica, n=41 [7.2%]; placebo más tratamiento de privación androgénica, n=30 [5.2%]). No hubo eventos adversos inesperados.
De los 24 eventos adversos que provocaron la muerte (enzalutamida más tratamiento de privación androgénica, 14; placebo más tratamiento de privación androgénica, 10), ninguno se consideró relacionado con el tratamiento en el grupo enzalutamida más tratamiento de privación androgénica, y uno en el grupo placebo más tratamiento de privación androgénica (deterioro general de la salud física).
Además, de los eventos adversos de interés especial preespecificados (todos los grados), fatiga, hipertensión, deterioro cognitivo/de la memoria, y fracturas, se informaron con mayor frecuencia en el grupo enzalutamida más tratamiento de privación androgénica que en el grupo placebo más tratamiento de privación androgénica, con una diferencia de >2%. Menos del 2% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento informaron cardiopatía isquémica, uno de los eventos adversos cardíacos de interés especial. No hubo informes de síndrome de encefalopatía posterior reversible.
En hombres con cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico, el agregado de enzalutamida al tratamiento de privación androgénica prolongó significativamente la supervivencia sin progresión radiográfica, con una reducción de 61% en el riesgo de progresión radiográfica o muerte (HR: 0.39; p<0.0001).
Se observaron beneficios significativos en la supervivencia sin progresión radiográfica, que oscilaron en reducciones entre el 47% y el 80%, en todos los subgrupos preespecificados, incluso en el volumen de la enfermedad y en el tratamiento previo con docetaxel para el cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico.
Los criterios secundarios de valoración (tiempo transcurrido hasta la progresión del antígenos prostático específico, tiempo transcurrido hasta el primer uso de tratamiento antineoplásico nuevo, tasa de antígeno prostático específico indetectable y tasa de respuesta objetiva) también tuvieron una mejora significativa con enzalutamida más tratamiento de privación androgénica comparado con placebo más tratamiento de privación androgénica, sin impacto significativo en el tiempo transcurrido hasta el deterioro de los síntomas urinarios y del puntaje total del Functional Assessment of Cancer Therapy–Prostate en el transcurso del tiempo (se están analizando resultados adicionales de la calidad de vida).
Al momento del análisis provisional de la supervivencia global (mediana de seguimiento, 14.4 meses), el 93% de los pacientes estaban vivos. Los datos de la supervivencia global están inmaduros. El análisis final de la supervivencia global se realizará cuando se observen aproximadamente 342 muertes.
Enzalutamida más tratamiento de privación androgénica fue bien tolerado con un análisis preliminar de seguridad que parece ser coincidente con el perfil de seguridad de enzalutamida en ensayos clínicos previos en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración.
Luego del desenmascaramiento al final del período de tratamiento doble ciego y de un resultado positivo con significancia estadística en el análisis del criterio primario de valoración, a los pacientes elegibles se les ofrece la posibilidad de tratarse con enzalutamida más tratamiento de privación androgénica en una extensión abierta preespecificada.
Referencias
1- Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, Liu G, Jarrard DF, Eisenberger M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2015; 373: 737-746.
2- Gravis G, Fizazi K, Joly F, Oudard S, Priou F, Esterni B, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 149-158.
3- James ND, Sydes MR, Clarke NW, Mason MD, Dearnaley DP, Spears MR, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1163-1177.
4- Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med 2017; 377: 352-360.
5- James ND, de Bono JS, Spears MR, Clarke NW, Mason MD, Dearnaley DP, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med 2017; 377: 338-351.
6- Parker CC, James ND, Brawley CD, Clarke NW, Hoyle AP, Ali A, et al. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2018; 392: 2353-2366.
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10- Penson DF, Armstrong AJ, Concepcion R, Agarwal N, Olsson C, Karsh L, et al. Enzalutamide Versus Bicalutamide in Castration-Resistant Prostate Cancer: The STRIVE Trial. J Clin Oncol 2016; 34: 2098-2106.
11- Hussain M, Fizazi K, Saad F, Rathenborg P, Shore N, Ferreira U, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med 2018; 378: 2465-2474.
