CONGRESO EULAR – DE LA REMISIÓN TEMPRANA AL CONTROL DE LA ARTRITIS REUMATOIDE A LARGO PLAZO
En el Congreso Anual EULAR, organizado por la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y realizado en la ciudad de Roma, Italia, se destacó la conferencia sobre El valor de la inhibición de la progresión radiográfica en la Artritis Reumatoide: Novedades en el tratamiento dirigido.
En el estudio PREMIER se evaluó la seguridad a largo plazo de adalimumab, con o sin metotrexato, y se comparó la eficacia de la terapia combinada desde el inicio (adalimumab + metotrexato) con el uso de metotrexato en monoterapia durante una fase de extensión a estudio abierto que alcanzó una duración de 10 años. (1)
Participaron 497 pacientes con AR temprana que fueron aleatoriamente asignados para ser tratados en forma ciega, con adalimumab + metotrexato o adalimumab o metotrexato en monoterapia durante 2 años.
En esta fase controlada se demostró la superioridad radiográfica, clínica y funcional del tratamiento combinado inicial, en comparación con las monoterapias.
Posteriormente, los pacientes continuaron en la fase abierta con adalimumab durante 8 años, aunque, según el juicio del investigador, podría agregarse metotrexato.
Los resultados se midieron mediante la evaluación de la media del cambio en la mTSS que investiga la erosión de la articulación y el estrechamiento del espacio articular de los pacientes.
El recuento de 28 articulaciones en la DAS-28, —un índice que incluye variables como: el número de articulaciones sensibles e inflamadas y la tasa de filtración glomerular o proteína C reactiva (PCR)— puede incluir la evaluación de la actividad de la enfermedad.
Tras los 8 años de tratamiento con adalimumab (con o sin metotrexato), los 299 pacientes presentaron globalmente una media del cambio en mTSS de 8.6, una media DAS-28 de 2.6 y una media del índice de incapacidad en el cuestionario de evaluación de la salud (HAQ-DI) de 0.6.
Aproximadamente la mitad de los pacientes mostró ausencia de articulaciones inflamadas (52.5%) y con dolor (47.9%).
Los pacientes inicialmente aleatorizados a adalimumab + metotrexato en la fase controlada (103 sujetos) mostraron medias del cambio en el mTSS, en la erosión de la articulación y del estrechamiento del espacio articular a los 8 años de 3.8, 1.4 y 2.4, respectivamente, y más del 40% de los pacientes no mostró progresión radiográfica.
Se puede concluir que la terapia intensiva con adalimumab + metotrexato exhibió beneficios a largo plazo, en comparación con el inicio con monoterapia seguida de 8 años con adalimumab.
Una vez que se alcanza la remisión el objetivo es mantener el control de la enfermedad a largo plazo.
Según las recomendaciones EULAR, si el paciente se mantiene en remisión persistente luego de la reducción de la dosis de glucocorticoides se puede considerar la disminución de las dosis de los FARME biológicos, especialmente si este tratamiento está combinado con un FARME sintético convencional.
En caso de remisión sostenida a largo plazo podría considerarse una reducción cuidadosa del FARME sintético convencional en una decisión compartida entre el médico y el paciente.
Cuando la terapia necesita ser ajustada deben considerase ciertos factores, además de la actividad de la enfermedad, tales como, por ejemplo: la progresión del daño estructural, las comorbilidades y los aspectos vinculados con la seguridad. En todo momento es importante que se mantenga el objetivo.
En el estudio OPTIMA se observó que en pacientes con AR tratados con la combinación adalimumab + metotrexato la respuesta clínica se mantuvo hasta la semana 78 luego de la interrupción de adalimumab a las 26 semanas, en términos de la evaluación mediante los puntajes DAS-28 y SDAI. (2)
En el estudio PRIZE, los pacientes con AR —en una fase abierta que inicialmente recibían la combinación de etanercept 50 mg + metotrexato durante 52 semanas— los que alcanzaban criterios de remisión luego pasaban a una fase ciega en la que eran aleatorizados para ser tratados con etanercept a menor dosis (25 mg) + metotrexato, metotrexato en monoterapia o placebo hasta completar 39 semanas más.(3)
Los resultados mostraron mejor resultado con la terapia combinada a bajas dosis con diferencias significativas en relación a metotrexato en monoterapia o a placebo.
En un subanálisis del mismo estudio se mostró que cuanto más rápida y profunda había sido la respuesta al tratamiento combinado con etanercept + metotrexato mayor fue la probabilidad de lograr una buena respuesta a largo plazo con la reducción de la dosis del agente biológico.
De igual modo, en el estudio AVERT, el inicio temprano del tratamiento con la combinación abatacept + metotrexato se asoció con mejor tasa de remisión según el índice DAS-28 en relación con abatacept o metotrexato en monoterapia (61.3% vs 45.7% y 43.1%, respectivamente).
Después de la interrupción del inhibidor de la estimulación de las células T al año de tratamiento, los resultados de los pacientes con terapia combinada se asociaron con mejores tasas de remisión a largo plazo (534 días), con diferencias significativas frente a las otras opciones de tratamiento (18.5% vs 12-1% vs 9.5%).
El estudio PRESERVE evaluó el uso de etanercept en dosis reducidas, o su suspensión, en pacientes con AR moderada (DAS-28 entre 3.2 y 5.1) que hubieran logrado remisión clínica luego de una fase inicial de estudio abierto de 36 semanas con terapia combinada (etanercept 50 mg + metotrexato). (4)
Después de la fase inicial los pacientes fueron aleatorizados para ser tratados con etanercept 50 mg + metotrexato, etanercept 25 mg + metotrexato o placebo + metotrexato hasta la semana 88.
El estudio mostró que los dos brazos de etanercept (50 y 25 mg) exhibieron tasas de baja actividad de la enfermedad, comparables y significativamente superiores a las de metotrexato + placebo.
Recientemente fue publicado el estudio DRESS, un ensayo de estudio abierto, aleatorizado, realizado en Holanda, en el que se evaluó la hipótesis de que una estrategia de reducción de dosis de 2 inhibidores del TNF (adalimumab y etanercept) guiada por la actividad de la enfermedad no es inferior —en cuanto al control de la enfermedad— al manejo usual (mantenimiento de la dosis) en pacientes con AR. (5)
Participaron 180 pacientes con AR y baja actividad de la enfermedad que fueron manejados con adalimumab (40 mg cada 14 días) o etanercept (50 mg cada 7 días) durante, al menos, 6 meses.
Después de ese período los sujetos fueron aleatorizados en una relación 2:1 para pasar a una estrategia de reducción de dosis o continuar con el cuidado estándar.
La estrategia de reducción de dosis consistía en aumentar el intervalo de dosis cada 3 meses, hasta la suspensión a los 6 meses.
De ese modo, los pacientes que recibían adalimumab 40 mg cada 14 días pasaban a una administración cada 21 días y luego cada 28 días; mientras que los que eran tratados con etanercept 50 mg semanales pasaban a 1 dosis cada 10 días y posteriormente cada 14 días.
En el otro brazo, el tratamiento consistía en mantener las dosis durante los 6 meses, reduciendo las dosis en base al puntaje LDA.
Se realizaba una evaluación cada 3 meses hasta un total de 18 meses posteriores a la aleatorización.
Se definió como “brote” al incremento en el puntaje DAS-28-CRP mayor que 1.2. En caso de brote, el inhibidor del TNF utilizado era reiniciado o escalado.
Los resultados mostraron que la estrategia de reducción de dosis de adalimumab o etanercept no fue inferior al cuidado estándar (proporción de pacientes con brotes mayores 12% vs 10%, diferencia 2%, IC 95%: -12; -12%).
En el grupo de reducción de dosis el inhibidor del TNF pudo ser interrumpido exitosamente en 20% de los casos (IC 95% 13%-28%), y el intervalo de dosis aumentado en 43% (IC 95% 34%-53%); pero la reducción de dosis fue posible en 37% (IC 95% 28%- 46%).
El estatus funcional, la calidad de vida, la progresión radiológica relevante y los eventos adversos no difirieron entre los grupos, aunque en el grupo de reducción de dosis fueron más frecuentes las presencias de brotes menores y de la progresión radiológica mínima.
En las recomendaciones EULAR 2013 se plantean algunas de las cuestiones aún no resueltas en relación con este tema:
• ¿Existen diferencias entre la reducción de la dosis y el aumento del intervalo de administración de los agentes biológicos una vez que se logró el objetivo inicial?
• ¿Cuáles son los factores que predicen en qué pacientes será más beneficioso suspender el tratamiento y en quiénes no lo será?
¿En la práctica cotidiana es útil determinar los niveles plasmáticos de los fármacos o los niveles de anticuerpos?
Todavía quedan muchos aspectos por investigar.
En conclusión, para detener la progresión de la enfermedad a largo plazo y lograr un óptimo manejo de la enfermedad es clave conseguir una rápida supresión de la inflamación con una estrategia de tratamiento altamente efectiva.
Una vez que se logra la remisión a largo plazo se debe considerar la optimización de la dosis: reduciéndola o suspendiendo el tratamiento.
En cualquier caso es necesaria la monitorización estrecha y cuidadosa para asegurar el mantenimiento de los resultados alcanzados, tanto a nivel articular como extraarticular
Referencias
1. Keystone EC, Breedveld FC, van der Heijde D, Landewé R, Florentinus S, Arulmani U, et al. Longterm effect of delaying combination therapy with tumor necrosis factor inhibitor in patients with aggressive early rheumatoid arthritis: 10-year efficacy and safety of adalimumab from the randomized controlled PREMIER trial with open-label extension. J Rheumatol. 2014 Jan;41(1):5-14.
2. Smolen JS, Emery P, Fleischmann R, van Vollenhoven RF, Pavelka K, Durez P, et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomised controlled OPTIMA trial. Lancet. 2014 Jan 25;383(9914):321-32.
3. Emery P, Hammoudeh M, FitzGerald O, Combe B, Martin-Mola E, Buch MH, et al. Sustained remission with etanercept tapering in early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014 Nov 6;371(19):1781-92.
4. Smolen JS, Nash P, Durez P, Hall S, Ilivanova E, Irazoque-Palazuelos F, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet. 2013 Mar 16;381(9870):918-29.
5. van Herwaarden N, van der Maas A, Minten MJ, van den Hoogen FH, Kievit W, van Vollenhoven RF, et al. Disease activity guided dose reduction and withdrawal of adalimumab or etanercept compared with usual care in rheumatoid arthritis: open label, randomised controlled, non-inferiority trial. BMJ. 2015 Apr 9;350:h1389.
