APA 2010: Fisiopatología de los síntomas somáticos y del Trastorno Depresivo Mayor en pacientes con enfermedades médicas
En la Reunión Anual realizada por la APA (American Psychiatric Association) en Nueva Orleans, Estados Unidos, durante junio de este año, la Dra. Janet Witte, instructora del Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de Harvard y psiquiatra del Programa de Investigación y Clínica de la Depresión en el Massachusetts General Hospital de Boston, expuso sobre las bases neurobiológicas de la depresión con cuadros médicos comórbidos enfocándose en los mecanismos fisiopatológicos por los cuales las citokinas pueden inducir la aparición de cuadros depresivos.
Existe creciente evidencia que sustenta el rol de las citokinas y de la respuesta inflamatoria en el desarrollo del Trastorno Depresivo Mayor (TDM).
Los estudios en animales han mostrado que la activación de la cascada de la señalización mediada por citokinas proinflamatorias a nivel cerebral se asoció con retraimiento físico y del entorno social, incluyendo disminución de la actividad motora, reducción de la ingesta de alimentos y de líquidos, aumento del sueño de ondas lentas, y deficits cognitivos similares a síntomas depresivos.
En esta presentación se esboza una actualización sobre las bases neurobiológicas de la depresión con cuadros médicos comórbidos enfocándose en los mecanismos fisiopatológicos por los cuales las citokinas pueden inducir la aparición de cuadros depresivos.
Las citokinas, conocidas como las “hormonas” del sistema inmune, son proteínas que regulan la función de las células que las producen o de otros tipos celulares. Fundamentalmente son producidas por los linfocitos y los macrófagos activados, aunque también pueden ser generadas por leucocitos polinucleares, células endoteliales, epiteliales y del tejido conjuntivo.
Entre sus funciones críticas es posible mencionar su rol como agentes responsables de la comunicación intercelular; además, inducen la activación de receptores específicos de membrana y poseen funciones de proliferación y diferenciación celular, quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas.
Su acción fundamental se pone de manifiesto en la regulación del mecanismo de la inflamación. Existen citokinas proinflamatorias (interleukinas: IL–1; IL–2; IL–6), factor de necrosis tumoral (TNF); y otras antiinflamatorias (IL–4;IL–10). Tanto las neuronas como las células gliales expresan receptores para estos mediadores.
La conducta de la enfermedad inducida por citokinas es un mecanismo adaptativo, presente a lo largo de diferentes especies, que promueve la supervivencia.
La conducta de la enfermedad incluye una constelación de síntomas y un estado motivacional que redirige las prioridades del organismo hacia la curación. Algunos autores han encontrado similitudes notables entre este cuadro y la depresión mayor (Dantzer, et al).
En humanos, la evidencia proveniente de las enfermedades médicas y de los tratamientos de ciertos cuadros sustenta el rol de la inflamación mediada por citokinas en la etiología de la depresión.
El TDM es más prevalente en pacientes afectados de condiciones médicas crónicas (enfermedad coronaria, infecciones sistémicas, trastornos autoinmunes, cáncer, diabetes mellitus tipo 2 [DMT2]) asociadas con activación de la respuesta inflamatoria. Además, ciertos tratamientos farmacológicos que interactúan con mediadores inflamatorios pueden inducir la aparición de depresión.
Hace aproximadamente 20 años se descubrió que el uso de citokinas recombinantes en el tratamiento de pacientes con cáncer provocaba la aparición de trastornos psicológicos. Luego se comprobó que el tratamiento de la hepatitis C con interferon alfa (IFN–á) inducía la aparición de altas tasas de depresión, lo mismo que el tratamiento con IFN–â en pacientes con esclerosis múltiple (Denicoff, et al; Pasic, et al; Raison, et al).
La interleukina 2 (IL–2) y el IFN–á han sido utilizados en terapéutica en los últimos 20 años, y sus efectos pueden diferenciarse en: i) de aparición temprana (semanas) que incluyen síntomas somáticos y neurovegetativos —que aparecen en casi la totalidad de los pacientes tratados; ii) de aparición tardía (semanas a meses) que se presentan entre el 21% y el 58% de los pacientes, y consisten en síntomas depresivos, irritabilidad, ansiedad y trastornos cognitivos leves (Denicoff, et al; Dantzer, et al; Raison, et al).
Se ha comprobado que los pacientes del subgrupo tratado con IL–2 e IFN–á que desarrollan los síntomas tardíos presentaron factores de riesgo previos al inicio del tratamiento para el desarrollo de depresión, así como altos puntajes en distintas escalas de depresión (Capuron, et al).
En otro trabajo de este autor se demostró que los pacientes que tuvieron una respuesta exagerada del eje hipófiso-adrenal ante la administración de IFN–á desarrollaron depresión después del tratamiento con este inmunomodulador. Como dato de interés vale mencionar un trabajo de Musselman, et al. en el que se comprobó que el tratamiento previo con paroxetina minimizó el desarrollo de depresión en pacientes con melanoma maligno tratados con IFN–á.
En síntesis, las citokinas pueden desencadenar un cuadro con marcadas similitudes sintomáticas con la depresión mayor. Existe un marcado aumento de citokinas proinflamatorias en múltiples enfermedades médicas (trastornos cardiovasculares, artritis, diabetes) que casualmente presentan alta comorbilidad con cuadros depresivos. Además, el uso terapéutico de citokinas se asocia con la aparición de depresión.
El triptófano constituye un aminoácido esencial de la síntesis proteica, además de ser el precursor de la serotonina. En condiciones normales, la mayor parte del triptófano proveniente de la dieta (>95%) sufre degradación oxidativa en el hígado por la vía de la kinurenina, y sólo una pequeña proporción se destina a la síntesis de serotonina.
La oxidación del triptófano se cataliza por la triptófano–dioxigenasa (TDO), la cual genera nicotinamida adenina dinucleótido como producto. La oxidación del triptófano también puede producirse a nivel extrahepático por acción de la enzima indoleamina 2,3 dioxigenasa (IDO). Si bien la degradación del triptófano de parte de la IDO en general es insignificante, esta enzima es inducible en alto grado por las citokinas proinflamatorias, incluyendo el IFN–á y el TNF–á.
La degradación del triptófano por la vía de la kinurenina posee grandes implicancias neuropsiquátricas. La disminución de la concentración de triptófano puede influir la neurotransmisión serotoninérgica, dado que este aminoácido es precursor de la serotonina y, además, su disponibilidad regula la síntesis de la misma.
La IDO se expresa a nivel cerebral, por lo cual las fluctuaciones de su actividad enzimática también pueden influir en la biosíntesis de serotonina.
El principal metabolito del triptófano, la kinurenina, es rápidamente transportado al cerebro a través de la barrera hematoencefálica (BHE), y allí puede ser metabolizado por macrófagos perivasculares, microglía o astrocitos, generando compuestos neuroactivos. La kinurenina es degradada por 2 vías catabólicas llevando a la formación de 3-hidroxikinurenina y ácido quinolínico, o ácido kinurénico.
Mientras que la 3-hidrokinurenina es responsable de la formación de radicales libres que inducen estrés oxidativo y
peroxidación lipídica, el ácido quinolínico es un agonista de los receptores NMDA.
Por el contrario, el ácido kinurénico es antagonista de los receptores NMDA, y se ha especulado sobre su posible acción neuroprotectora. Estas vías aparentemente antagónicas se encuentran compartimentadas en el SNC: a nivel de la microglía se produce fundamentalmente ácido quinolínico, mientras que los astrocitos producen ácido kinurénico.
Teniendo en cuenta las hipótesis glutamatérgicas de la depresión es probable que un disbalance en la vía de la kinurenina, en asociación con procesos inflamatorios y neurodegenerativos, esté en la base fisiopatológica de la depresión (Dantzer, et al).
También han sido implicados otros mecanismos no–serotoninérgicos en la depresión inducida por citokinas. En condiciones de inflamación crónica las citokinas proinflamatorias pueden desencadenar resistencia del receptor de glucorticoides alterando el feedback negativo sobre la secreción de factor liberador de corticotrofina a nivel hipotalámico.
La hiperactividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal se asocia con la aparición de depresión clínica (Dantzer, et al). Para finalizar, cabe volver a mencionar que las citokinas pueden favorecer la aparición de depresión por sus efectos a nivel del metabolismo del triptófano y por su interacción con el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal.
Una mejor comprensión del rol de la inflamación en la fisiopatogenia de la depresión posee implicancias de suma importancia en su tratamiento, dado que los fármacos que intervengan, a través de su mecanismo de acción en alguno de los sistemas afectados (etanercept, infliximab, AINES, inhibidores de la COX2, cortisol) representan una alternativa novedosa y racionalmente sustentada para el abordaje de este cuadro.
Además, y siguiendo con esta línea, los marcadores inflamatorios podrían devenir en indicadores de respuesta al tratamiento antidepresivo.
