EBCOG 2008: Fisiopatología del síndrome premenstrual: Definición de la enfermedad y opciones terapéuticas
En ocasión del 20 Congreso Europeo de Obstetricia y Ginecología realizado en Marzo de 2008 en la ciudad de Lisboa, Portugal, disertó el Dr. Nicholas Panay Ginecólogo Consultor y Subespecialista en Medicina Reproductiva y Cirugía del Queen Charlotte´s & Chelsea Hospital, Londres, Reino Unido. La ponencia trató acerca del la fisiopatología del síndrome premenstrual, haciendo un recorrido histórico acerca de la enfermedad.
La primera referencia al síndrome premenstrual (SPM) se remonta a Hipócrates, quien reconoció que los temblores, la lasitud y la pesadez de la cabeza denotan el comienzo de la menstruación.
En 1873, Henry Maudsley fue el primero en establecer la relación entre el SPM y la actividad cíclica del ovario; y en 1931 Frank usó por primera vez el término tensión premenstrual.
En 1953, Greene y Dalton introdujeron el nombre de SPM, haciendo hincapié en que se trata de una constelación de más de 100 síntomas, y no simplemente tensión premenstrual.
En 1988, John Studd observó que la menstruación no es necesaria para la presencia del SPM, ya que es posible observarlo en mujeres histerectomizadas con ovarios preservados.
Existen distintas definiciones de SPM. En la 10ª edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD10) de la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico de SPM se requiere la presencia de sólo un síntoma, sin referencia a la severidad.
Para establecer el diagnóstico de SPM el American Collage of Obstetricians and Gynecologists de Estados Unidos requiere también la presencia de un solo síntoma, pero que interfiera con la calidad de vida de la paciente.
La definición más completa es la de la American Psychiatric Association en su Manual Diagnóstico y Estadístico de enfermedades mentales (DSM-IV.
Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders [DSM]. 4ª edición, Washington, DC), que requiere la presencia de, al menos, 5 síntomas —y que por lo menos uno de los cuales sea un síntoma “central”—para establecer el diagnóstico de síndrome disfórico premenstrual(PMDD).
Definición de PMDD:
• Al menos 5 de los síntomas siguientes y premenstrualmente presentes (uno debe ser un síntoma central [*]):
– ánimo marcadamente deprimido;*
– ansiedad/tensión marcada;*
– labilidad afectiva marcada;
– irritabilidad/ira marcada;*
– disminución del interés en las actividades usuales;*
– dificultad para concentrarse;
– letargo/fatiga;
– cambios del apetito/búsqueda de alimentos;
– alteración del sueño;
– sentirse sobrepasada;
– síntomas físicos (por ejemplo, tensión mamaria, abotagamiento).
• Síntomas presentes en la mayoría de los ciclos menstrual es durante el último año (confirmación retrospectiva) y en, al menos, dos ciclos como confirmación prospectiva.
• Ocurren durante la última semana antes del comienzo de la menstruación y remiten a los pocos días del comienzo de la misma.
• Marcada interferencia con el trabajo, las actividades sociales y las relaciones.
Recientemente se ha publicado una guía creada sobre la base de la evidencia para el diagnóstico y el tratamiento farmacológico, y a través de intervenciones alternativas del SPM (Disponible en: http://www.rcog.org.uk/resources/Public/pdf/green_top48_p ms.pdf ) aplicable en la práctica clínica.
La sintomatología, que debe ocurrir antes de la menstruación, se clasifica en leve, moderada y severa. Para ser considerada severa debe interferir con la actividad personal o profesional. También puede consistir en exageración premenstrual de otros trastornos preexistentes, por ejemplo: psicopatología, como ansiedad; pero también asma o epilepsia.
Un grupo de 20 expertos desarrolló una guía internacional consensuada para el diagnóstico del SPM que podría ser finalmente incorporada a la próxima edición del ICD (ICD11).
Según una encuesta reciente realizada sobre un total de más de 25.000 mujeres entrevistadas la prevalencia de SPM varía según la definición que se considere.
PMDD es un diagnóstico más severo, y su prevalencia oscila entre el 3% y el 8% de las mujeres; mientras que la de SPM es del 30%. En esa encuesta se halló una correlación positiva entre SPM y obesidad, menos ejercicio y menor calificación, así como menos SPM, con el aumento del uso de anticonceptivos hormonales.
Es bien conocido que el SPM incluye numerosos síntomas, físicos, psíquicos y del comportamiento. La mejor forma de identificarlos en la paciente individual es llevar un diario prospectivo de síntomas. Los diarios validados son importantes para propósitos de investigación, pero hay otros que son útiles en la práctica diaria (Disponibles en: http://pms.org.uk/Menstrual+Diary ; < SPAN>).
Es notable que los síntomas tiendan a mejorar cuando la mujer comienza a llevar el diario, probablemente porque el reconocimiento le permite controlarlos mejor, pero inevitablemente luego vuelven a empeorar.
En la fisiopatología del SPM se han implicado factores biológicos, psicológicos, sociales, evolutivos y genéticos.
No hay evidencia convincente de que uno solo de esos mecanismos sea responsable del SPM en conjunto; pero, indudablemente, se requiere actividad ovárica cíclica para desencadenar las alteraciones de neurotransmisores responsables de los síntomas psicológicos e incluso físicos.
El mecanismo más citado es el relacionado con estradiol y serotonina, y progesterona–alopregnenolona y GABA.
La reducción premenstrual de estradiol reduciría los niveles de serotonina en el sistema nervioso central y llevaría a síntomas depresivos, así como el aumento de progesterona y su metabolito alopregnenolona durante la fase lútea incrementaría los niveles de GABA con la misma consecuencia.
En mujeres vulnerables los cambios rápidos de los niveles de estradiol y progesterona podrían llevar a la tríada de trastornos depresivos: depresión posparto, depresión premenstrual y depresión climatérica.
La vulnerabilidad podría deberse a factores genéticos. En un estudio pequeño (91 pacientes con PMDD y 56 controles) se encontró una asociación entre el riesgo de PMDD y variaciones genéticas del receptor alfa de estrógenos (ESR1). Cuatro polimorfismos de nucleótido único del ESR1 mostraron un genotipo y distribución alélica significativamente distinta en las pacientes y controles (Huo L et al. Biol Psychiatry 2007, 62: 925– 933).
Las limitaciones de ese estudio incluyen el escaso tamaño de la muestra —que exige replicación de los resultados— que no permite excluir la presencia de alelos protectores en los controles en lugar de alelos de susceptibilidad en las pacientes. Los polimorfismos de nucleótido único no analizan completamente las variantes genéticas, y quizá por este motivo no se encontró relación entre PMDD y el gen del receptor estrogénico beta.
Por último, se desconoce el grado de contribución de las variantes genéticas al PMDD, que es un trastorno complejo bajo la indudable influencia de factores ambientales.
Se han propuesto numerosas intervenciones terapéuticas para el SPM orientadas a los distintos mecanismos fisiopatológicos propuestos. El tratamiento debe incluir asesoramiento general sobre dieta, ejercicio y reducción del estrés, pero no serán suficientes para mujeres con formas moderadas a severas.
Las pacientes con marcada psicopatología subyacente deberían ser derivadas al psiquiatra. Los diarios de síntomas se deben usar tanto para hacer el diagnóstico como para evaluar la respuesta al tratamiento.
En los casos leves a moderados suele usarse medicación: como diuréticos y aceite de prímula (onagra). Esta última puede ser útil en la mastalgia, pero no parece serlo en el SPM. Las vitaminas y minerales tampoco tienen evidencia sólida a favor; con la posible excepción de la vitamina B6 que, sin embargo, puede provocar efectos adversos neurológicos a las altas dosis recomendadas.
Los datos de ensayos clínicos sobre terapias alternativas son escasos y sin suficiente poder estadístico; por otra parte, se debe recordar que cuando se deriva a una paciente para que haga terapias complementarias se retiene la responsabilidad sobre esa paciente. Por último, se deben tener en cuenta las posibles interacciones con las medicaciones convencionales; por ejemplo, la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) reduce la eficacia de los anticonceptivos orales, entre otras interacciones.
El tratamiento de primera línea del SPM severo incluye ejercicio, los anticonceptivos orales combinados de nueva generación en forma cíclica o continua, o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en bajas dosis en forma continua o durante la fase lútea (días 15 a 28 del ciclo).
Como segunda línea se puede recurrir a los parches estrogénicos, que suprimen la actividad ovárica, o ISRS en dosis más altas. Como tercera línea está la opción de usar análogos de GnRH. Como último recurso, hay mujeres que solicitan histerectomía total más ooforectomía bilateral seguida de terapia de reemplazo hormonal (incluyendo testosterona), particularmente en mujeres con menstruaciones abundantes, fibromas, etc.
Un solo estudio pequeño encontró útil la terapia con progestágenos, pero este hallazgo no encontró sustento en un reciente Metaanálisis.
En el Reino Unido sólo está disponible el anticonceptivo oral que contiene drospirenona compuesto por 30 mcg de etinilestradiol y 3 mcg de drospirenona, administrado en ciclos de 21/7 días. En la práctica clínica resulta muy útil para el tratamiento de las pacientes con SPM. Utilizando esta formulación se ha encontrado eficacia significativa, en comparación con placebo, en estudios piloto.
La mayor parte de los estudios en SPM y PMDD se han llevado a cabo utilizando YAZ®, que es similar, pero con ciclos de 24 días de terapia activa (20 mcg de etinilestradiol/3 mg de drospirenona) y 4 con placebo por ciclo.
Utilizando esta formulación un estudio controlado, aleatorizado, con un período de introducción de 2 ciclos seguidos por 3 ciclos de tratamiento, encontró una tasa de respuesta (definida como una reducción de, al menos, el 50% en los síntomas diarios), en comparación con placebo (36%, p=0.015) en 450 pacientes con PMDD.
En los estudios de SPM siempre hay una elevada respuesta a placebo. Estos resultados fueron confirmados en otro estudio de 2 ciclos de introducción seguidos por 3 ciclos de tratamiento con activo y luego otros 3 ciclos de terapia con placebo.
El estudio llevó mucho tiempo para completarse debido a la necesidad de reclutar pacientes con PMDD según el DSM–IV, ya que sólo completaron el ensayo 25 pacientes sobre un total de 511 evaluadas para inclusión. Sin embargo, los resultados fueron alentadores, ya que se encontró una reducción significativamente superior de la puntuación sintomática con tratamiento activo, en comparación con placebo (p <0.001).
Las pacientes tratadas con un anticonceptivo oral convencional que contiene un derivado de 19–nortestosterona mostraron una significativa reducción de la sintomatología premenstrual al pasar a recibir Yasmin® cíclico (21/7), y una reducción aún mayor cuando continuaron la terapia con el anticonceptivo oral con drospirenona y sin ningún intervalo libre de hormonas durante un año.
Los progestágenos no son eficaces para el tratamiento del SPM y en realidad pueden precipitar la reaparición de la sintomatología (Magos AL et al. Br J Obstet Gynecol 1986, 93: 1290–1296).
Existe alguna evidencia de que el dispositivo intrauterino con levonorgestrel podría ser eficaz en el SPM cuando se usa solo, pero probablemente su utilidad se reduzca a suprimir las menstruaciones dolorosas y la ansiedad asociada. Sin embargo, utilizado junto con estrógenos en forma continua la supresión continua del ciclo hormonal puede ser efectiva para el SPM aunque no está aprobado para esta indicación).
Los progestágenos de depósito no son eficaces, a pesar de suprimir los ciclos ováricos, ya que pueden reemplazar al SPM con síntomas tipo SPM continuos debido a los efectos adversos progestacionales.
En un estudio cruzado utilizando parches de 200 mcg de estradiol o placebo (más noretisterona oral entre los días 19y 26), ambos grupos mostraron una mejoría inicial, pero las pacientes con SPM que pasaron a recibir el parche placebo después del activo mostraron un deterioro de los síntomas, en contraste con las que pasaron a recibir el parche activo, que mostraron una mejoría continua (Watson NR et al. Lancet 1989, 2: 730–732).
En un estudio posterior se usaron parches de 100 mcgde estradiol para evitar las náuseas y la tensión mamaria causadas por el parche de 200 mcg, y se observó que los primeros fueron mucho mejor tolerados y que la eficacia se mantuvo (Smith RN et al. Br J Obstet Gynaecol 1995, 102: 475–484). Sin embargo, a pesar de que suprimen la actividad ovárica, no se ha probado la eficacia anticonceptiva de estos parches, por lo que si se requiere anticoncepción se deberán combinar con Mirena®.
Los ISRS son efectivos en el tratamiento del SPM y PMDD, pero la licencia de fluoxetina para esta indicación no ha sido renovada en el Reino Unido por una cuestión comercial. La administración de fluoxetina solamente durante la fase lútea es tan eficaz como la administración continua pero con menos efectos adversos y riesgo de ependencia. Son preferibles los ISRS, más suaves, como citalopram y escitalopram, que se asocian con menos efectos adversos, como reducción de la libido y anorgasmia.
Los análogos de GnRH son muy eficaces, pero si se usan solos reemplazan a los síntomas de SPM por tuforadas, cefalea y sudoración, por lo que se deben utilizar junto con terapia hormonal de reemplazo combinada continua o tibolona (no–cíclica) para evitar la pérdida ósea.
La mayor parte de los estudios con análogos de GnRH han mostrado beneficio, y no se debería considerar la posibilidad de histerectomía con ooferoctemía bilateral sin antes haberlos utilizado para demostrar como funcionará la cirugía.
La histerectomía abdominal con salpingo–ooforectomía bilateral produce resultados calificados como satisfactorios o muy satisfactorios por la gran mayoría de las pacientes pero debe ser seguida de terapia de reemplazo hormonal continua incluyendo testosterona.
En síntesis:
• La prevalencia de PMDD es del 3%–8%.
• La prevalencia del SPM es del 30%.
• La etiología más probable implica estradiol/serotonina y progesterona–alopregnenolona/GABA en mujeres genéticamente vulnerables.
Es esencial la confirmación de SPM/PMDD severo mediante escalas validadas.
• Es vital alcanzar un consenso internacional sobre criterios diagnósticos universalmente aceptados para facilitar el reconocimiento y el tratamiento de la enfermedad.
• Luego se debe entrenar a los profesionales de la salud.
• El manejo ideal es a través de equipos multidisciplinarios.
• Se deben confirmar los beneficios de los nuevos anticonceptivos orales.
• Se necesitan opciones aprobadas en Europa para el SPM/PMDD:
– regímenes con ciclo activo más prolongado;
– regímenes anticonceptivos orales continuos;
– estradiol transdérmico;
– análogos de GnRH + terapia de reemplazo hormonal para el SPM/PMDD severo.
