Martes, Marzo 29, 2022
ACC 2008: Genética de la dependencia a la nicotina
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ACC 2008: Genética de la dependencia a la nicotina

Spectr News Theme Paula Richard
08 Abril

El tabaquismo representa un problema grave en la salud de todo el mundo: cerca de un tercio de la población mundial adulta fuma. Se ha demostrado que el tabaquismo tiene un alto impacto sobre la mortalidad y la morbilidad. Sobre este tema habló el Doctor Ming D. Li, Profesor y Director de la Sección de Neurobiología del Departamento de Psiquiatría y Ciencias Neuroconductuales de la Universidad de Virginia, Estados Unidos, durante el Congreso anual del Colegio Americano de Cardiología (ACC) realizado en marzo de 2008 en Chicago, Illinois, , Estados Unidos.

El tabaquismo representa un grave problema de salud en el mundo: cerca de un tercio de la población mundial adulta fuma. Se ha demostrado que el tabaquismo tiene un alto impacto sobre la mortalidad y la morbilidad. Investigaciones realizadas en Estados Unidos informaron que  en el año 2006, el 20.8% de los adultos de la población estadounidense —45.3 millones de personas— eran fumadores activos.

La prevalencia del hábito resultó mayor en hombres (23.9%) que en mujeres (18%). De los múltiples componentes del tabaco, la nicotina es la principal responsable del consumo continuo y la que provoca adicción. Alrededor del 90% de los fumadores presenta dependencia a la nicotina. Asimismo, si bien los datos indicaron que la mayoría de los fumadores aspira a abandonar el hábito, sólo lo logran unos pocos. La tasa de éxito es muy baja: 3%-5%.

El tabaco mata a más de 438.000 ciudadanos estadounidenses cada año, una cantidad notablemente superior a las muertes provocadas por el alcohol (125.000 personas/ año) o la cocaína (8000 personas/año) en la misma población.

El tabaquismo puede llevar al desarrollo de una gran cantidad de patologías, además aumenta el riesgo de muerte prematura. Los datos coinciden en que el cigarrillo incide de manera considerable sobre la tasa de mortalidad anual. Se ha demostrado que el tabaquismo es la principal causa prevenible de cáncer.

La evidencia señala que podrían evitarse al menos el 30% de todas las muertes por cáncer y el 87% de las muertes debido a cáncer de pulmón.

En relación con el impacto en la economía, los resultados de análisis exhaustivos señalaron que el tabaco genera perjuicios económicos muy significativos. En Estados Unidos, se ha estimado un costo económico anual de 167 billones de dólares. Esta cifra surge de dos aspectos principales: el descenso de la productividad por las muertes prematuras (pérdida de alrededor de 90 mil millones de dólares por año) y los gastos generados en el sistema de salud (aproximadamente 75 mil millones de dólares por año).

El genotipo de la dependencia al tabaco es complejo.

Las modificaciones en unos pocos genes específicos y la exposición a desencadenantes medioambientales, determinarían un riesgo de dependencia al tabaco muy alto.

Se llevaron a cabo varios ensayos clínicos sobre la dependencia a la nicotina (DN) que aportaron datos sobre la tasa de heredabilidad (proporción de la enfermedad que responde a factores genéticos). Se sabe que la dependencia a este alcaloide presente en el tabaco —al igual que la adicción a otras sustancias— guarda una estrecha relación con rasgos genómicos estructurales y funcionales característicos. Los datos de estudios epidemiológicos sugieren que, en al menos el 50% de los casos de DN, habría una causa genética.

En los últimos años, el desarrollo tecnológico en el área de la bioinformática posibilitó progresos importantes en la caracterización molecular de genomas completos y en la identificación de sus funciones. Hoy en día, existen marcadores de variación genética o polimorfismo útiles para identificar el riesgo para DN. El polimorfismo se define como: la modificación genética observada en una población con una frecuencia superior al 1%. Estas alteraciones pueden ser de distintos tipos: polimorfismo de nucleótido único, polimorfismo de longitud de fragmentos y de inserción/deleción. El principio básico para los estudios de asociación genética humana, es el hallazgo de un marcador genético que guarde una relación con la patología investigada. Por ejemplo, ciertas regiones cromosómicas “A” resultarían un marcador para la enfermedad “X” si al investigar dicho “marcador A” en una población predominara el “alelo 1” en el grupo de pacientes enfermos, mientras que en los individuos control fuera más común el “alelo 2”.

A pesar de conocer la influencia genética en el desarrollo de la DN, hasta hace muy poco tiempo, la información acerca de los posibles sitios genómicos involucrados en este trastorno era escasa. Investigaciones recientes identificaron regiones polimórficas en ciertos cromosomas, los cuales podrían contener los loci o locus (lugares donde se hallan estos genes) de susceptibilidad para DN.

Los “genes ligados” son aquellos que se segregan unidos y se transfieren en grupo a la progenie. La agrupación de estos genes está condicionada por la localización en el cromosoma. A través, de la evaluación de la población del estudio FHS (Framingham Heart Study) se ubicaron (mapeo) “significativos genes ligados” para la DN sobre el cromosoma 11 y “genes ligados candidatos” para DN sobre los cromosomas 4, 7, 9 y 17 con la DN. Otro estudio, verificó la ubicación de loci de susceptibilidad para el tabaquismo, a través del análisis de la recombinación de genes ligados (marcadores).

Por otra parte, un trabajo presentado en 2006 realizó una exploración al genoma de una población de individuos afroamericanos (AA). El estudio de más de 1200 sujetos de origen AA que representaban a 402 núcleos familiares, fue el primero en aportar resultados relevantes para este grupo poblacional. Se examinaron 385 microsatélites autonómicos marcadores para DN, los cuales fueron evaluados por la cantidad fumada (SQ), el índice de pesadez del tabaquismo (HSI) y la prueba de Fagerstrom para DN (FTND). A la vez, el análisis de genes ligados se llevó a cabo con varios métodos implementados en los programas GENEHUNTER y S.A.G.E. Los investigadores encontraron un importante loci de susceptibilidad para DN sobre el cromosoma 10 (10q22) y tres regiones adicionales de genes ligados candidatos sobre los cromosomas 9, 11 y 13.

Estudios de genes ligados y de asociación en poblaciones de afroamericanos y de estadounidenses caucásicos, informaron diferencias y similitudes en los loci de susceptibilidad para DN. En individuos afroamericanos, se identificaron marcadores significativos en el cromosoma 10 y marcadores candidatos en los cromosomas 9, 11 y 13.

En este grupo étnico, también se destacó la presencia de marcadores potenciales en los cromosomas 15, 17 y 18.

Por otro lado, las investigaciones con sujetos estadounidenses de origen europeo (AE) hallaron marcadores candidatos en los cromosomas 2, 4, 9-12, 17 y 18. En estudios realizados con muestras de poblaciones combinadas, se evidenció un marcador significativo en el cromosoma 12 y marcadores candidatos en los cromosomas 9, 10, 11, 13 y18. En AA y AE, coincidieron regiones presentes en los cromosomas 9 (2 regiones) 11 y 18. Asimismo, se detec taron regiones cromosómicas (genes ligados) exclusivas para cada etnia. En AE, se identificaron marcadores para DN, no hallados en AA, sobre los cromosomas 2, 4, 10, 12 y 17 en AA, se pudieron delimitar regiones específicas en los cromosomas 10 y 13.

El ácido aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor fundamental en el cerebro de los mamíferos, éste controla la excitabilidad neuronal. El receptor GABA B inhibe la actividad neuronal debido a que está acoplado a la proteína G. Modula el sistema de segundos mensajeros, regula la liberación del neurotransmisor y la actividad de los canales iónicos y de la adenilato ciclasa. Estudios realizados en animales y en humanos sugieren que el proceso de dependencia a drogas involucra mecanismos GABAérgicos.

Aunque existen líneas de investigación que señalan una asociación biológica entre el GABA B2 y el hábito de fumar, pocos ensayos genéticos han examinado el papel de este receptor en la etiología de la DN. Incluso, no se han registrado datos de polimorfismo en el gen de GABA B2 para ser vinculados con alguna conducta adictiva. Por mapeo, sabemos que el gen que codifica la subunidad 2 del receptor humano tipo B del GABA se encuentra en la región 9q22.

El hecho de que los genes ligados se sitúen en la región cromosómica 9q22, junto con la probable función del GABA B2 en la adicción a drogas, aporta argumentos para proponer este gen como un candidato viable para la asociación con la DN. Sobre estas bases, una reciente investigación analizó si ciertas modificaciones a nivel del gen, que codifica para el receptor GABA B2 se correlacionaban con la DN. El estudio evaluó 20 polimorfismos de nucleótido único (PNUs) en el gen del receptor GABA B2 para relacionarlos con la DN en una muestra compuesta por 1276 fumadores y no fumadores que representaban aproximadamente a 404 familias de origen AA o AE.

El análisis individual de PNU mostró que dos PNUs en los integrantes AAs y cuatro PNUs entre los sujetos AE se relacionaron marcadamente con la DN. Los resultados indicaron que los haplotipos tienen una función relevante en una escasa proporción de fumadores. También quedó demostrado, que existen diferencias étnicas en la asociación entre GABA B2 y la vulnerabilidad para DN.

Los hallazgos del estudio aportan la primera evidencia, el papel trascendente que desempeña este gen en la etiología de la adicción al tabaco. Según los resultados, las variantes alélicas mono y multilocus en el gen del receptor GABA B2 presentan una gran correlación con la DN. El estudio no sólo confirma los datos moleculares y farmacológicos acerca de la importancia de la familia de genes del receptor GABA en las conductas adictivas, sino que brinda nueva información sobre la genética de la DN.

Los estudios destacan que al menos en un 50% los aspectos genéticos determinan la DN.

Se identificaron diversas regiones genómicas que probablemente albergan loci de susceptibilidad para DN.

Sobre la base de los resultados de estudios independientes, las regiones sobre los cromosomas 9, 10, 11 y 17 recibieron más apoyo como marcadores de DN que otras regiones.

Los estudios genéticos generan la posibilidad futura de mejorar la prevención (población general) y los tratamientos (población fumadora).

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