CODHy 2010: Guías para el manejo y control de la diabetes mellitus tipo 2: ¿Qué hay de nuevo? ¿Qué está bien? ¿Qué está mal?
El Dr. Jaime A. Davidson profesor de Medicina de la división de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern situado en Dallas, Texas, Estados Unidos, expuso un análisis de las guías actuales disponibles para el control y manejo de la diabetes, en el marco del último Congreso realizado por el CODHy (The Latin American Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension) en la ciudad de Buenos Aires, Argentina durante el mes de marzo de este año.
La diabetes es una pandemia; globalmente es la cuarta causa de muerte por enfermedad, con 3.8 millones de muertes anuales atribuibles a esta patología, y un número aún mayor que fallece por enfermedad cardiovascular (International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular Disease. Time to Act. Disponible en: http://www.idf.org/webdata/docs/Diabetes%20and%20CVD.pdf).
Un cálculo bastante conservador estima que entre 2003 y 2025 la prevalencia de diabetes en América latina aumentará 85% (International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. Disponible en: http://www.diabetesatlas.org/map). En Estados Unidos, en la actualidad hay más de 24 millones de diabéticos, 10% o menos de los cuales son diabéticos tipo 1, y muchos más tienen glucemia alterada en ayuno, tolerancia alterada a la glucosa, o síndrome metabólico, y están en riesgo de desarrollar DMT2 (USA Centers for Disease Control and Prevention. Disponible en: http://www.cdc.gov/spanish/Datos/Diabetes/).
Para peor, la DMT2 ha dejado de ser una enfermedad del adulto. Se ha estimado que para un niño de raza negra no–hispano nacido en Estados Unidos en 2000 el riesgo de desarrollar DMT2 en algún momento de su vida superará el 40%, y para una niña hispana/latina el 50% (Narayan KM, et al. JAMA 2003; 290: 1884 – 1890).
El algoritmo conjunto de tratamiento de la American Diabetes Association (ADA) de Estados Unidos y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) de 2006, oficialmente vigente, cambió respecto a los anteriores. En lugar de recomendar sólo cambios en el estilo de vida como terapia inicial de la DMT2 recién diagnosticada simultáneamente incluyó metformina (Nathan DM, et al. Diabetologia 2006; 49: 1711 – 1721). Como segunda línea se recomienda la adición de insulina (considerada la más efectiva), sulfonilureas (las más baratas), o glitazonas (no provocan hipoglucemia).
El nuevo algoritmo, publicado en 2009, no representa la opinión oficial de ninguna de las dos organizaciones (Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32: 193 – 203). En el mismo, el primer paso es similar; en el segundo paso también se recomienda agregar insulina basal o sufonilureas, pero como terapia no tan bien validada se considera agregar pioglitazona —teniendo como ventaja que no produce hipoglucemia y como desventaja que tiende a provocar edemas e insuficiencia cardíaca— o agonistas del GLP-1, considerando como ventajas: que no provocan hipoglucemia y tienden a reducir el peso corporal, y como desventajas: las náuseas y los vómitos. Como tercer paso, al cual se puede pasar directamente desde el primero, se considera agregar insulina intensiva.
El paradigma actual de tratamiento sigue siendo el mismo: tratar hasta fallar; sólo se han juntado los dos primeros pasos en uno (cambios en el estilo de vida y metformina). Pero para actuar se sigue esperando que ocurra el deterioro irreversible de la función (y la masa) de las células beta.
La mayor parte de los pacientes tiene glucemias post–prandiales anormales entre 5 y 7 años antes de que se altere la glucemia en ayuno; ésta, en general, se altera cuando falla la capacidad funcional de las células beta y comienza a decrecer la secreción de insulina.
En un estudio grande se encontró que todas las sulfonilureas —incluyendo glimepirida y con la posible excepción de gliclazida (no disponible en Estados Unidos)— se asociaron con aumento significativo del riesgo de muerte cardiovascular, en comparación con metformina (Schramm TK, et al. ADA 2009, abstract 89-OR). Por su parte, el logro del arribo a las metas de control glucémico con insulina basal se acompañó con un gran aumento del riesgo de hipoglucemia (Yki-Järvinen H, et al. Ann Intern Med 1999; 130: 389 – 396).
La mayor parte de los pacientes con la HbA1C por debajo del 8% tiene glucemias nocturnas (en ayuno) esencialmente normales (Monnier L, et al. Diabetes Care 2007; 30: 263 – 269).
En estos pacientes, la administración de insulina basal o una sulfonilurea de acción prolongada se asociará casi inevitablemente con hipoglucemia nocturna. Sin duda, los pacientes con HbA1C por encima del 8% requerirán insulina basal y, cuanto más alta sea la HbA1C mayor será la necesidad de insulina prandial.
Pero, por debajo de una HbA1C del 8% en la actualidad se dispone de toda una serie de opciones de agentes antidiabéticos orales para el manejo eficaz y seguro. Cuando se consideran las recomendaciones en un algoritmo de tratamiento hay que tener en cuenta la adherencia al mismo, que es de algo menos del 60% con las glitazonas, prácticamente del 50% con sulfonilureas y metformina, y un poco más del 40% con los inhibidores de la ?-glucosidasa (Hertz RP, et al. Clin Ther 2005; 27:1064 – 1073).
Las sulfonilureas tienen un buen efecto inicial, pero son los agentes que más rápidamente lo pierden a lo largo del tiempo; en general, no debería aumentarse la dosis más allá del 50% de la máxima admitida porque prácticamente no hay aumento de eficacia por encima de ese nivel, y sí incremento del riesgo de hipoglucemia.
La eficacia de las glitazonas se mantiene un poco más, pero también se va perdiendo progresivamente (Riedel AA & Plauschinat CA. ADA 2006, abstract 553-P). En un trabajo de Brown JB, et al, con la terapia estándar Yki-Järvinen H, et al. Ann Intern Med 1999, 130: 389 – 396 los pacientes con DMT2 recién diagnosticada pasaron 2.5 años con dieta y ejercicio, con lo que su HbA1C promedio se incrementó del 7.4% al 8.6%; luego se agregó monoterapia con sulfonilurea o metformina, que se mantuvo durante un promedio de 2.5 años más, y la HbA1C promedio llegó al 9.0%; luego se empleó terapia oral combinada durante un promedio de otros 3 años, con lo que la HbA1C promedio llegó al 9.6%, y recién en ese momento se recurrió a insulina. De este modo, en promedio los pacientes pasaron 5 años con HbA1C >8% y 10 años con HbA1C >7% (Brown JB, et al. Diabetes Care 2004; 27: 1535 – 1540).
En 2000, en un trabajo de Mokdad AH, et al, se consideraba que esa situación debía cambiar, particularmente teniendo en cuenta que el mayor aumento de la prevalencia de diabetes se estaba dando en la población de 30 a 39 años de edad (Mokdad AH, et al. Diabetes Care 2000; 23: 1278 – 1283).
A la hora de seleccionar una terapia deben tenerse muy en cuenta los posibles efectos adversos, incluyendo hipoglucemia, síntomas gastrointestinales, riesgo de insuficiencia renal (acidosis láctica), insuficiencia cardíaca/edema, aumento de peso y fracturas.
La guía conjunta de la Sociedad Europea de Cardiología/Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (ESC/EASD) recomienda evitar o reconsiderar las siguientes terapias frente a problemas potenciales (Rydén L, et al. Eur Heart J 2007; 28: 88 – 136):
• Aumento de peso no deseado: sulfonilureas, glinidas, glitazonas e insulina.
• Síntomas gastrointestinales (todavía no estaban disponibles los agonistas del GLP-1): biguanidas e inhibidores de la ?-glucosidasa.
• Hipoglucemia: sulfonilureas, glinidas e insulina.
• Alteración de la función renal: biguanidas y sulfonilureas.
• Alteración de la función hepática: glinidas, glitazonas, biguanidas e inhibidores de la ?-glucosidasa.
• Alteración de la función cardiopulmonar: biguanidas y glitazonas.
La comparación del riesgo de hipoglucemia indica claramente en que cuando se agregan secretagogos a cualquier régimen antidiabético oral, éste aumenta, y lo mismo ocurre con el incremento de peso con secretagogos o glitazonas.
La guía de la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (AACE) (Jellinger PS, et al. Endocr Pract 2007;13: 260 – 268) como terapia farmacológica inicial para pacientes con DMT2 recién diagnosticada y HbA1C entre 6% y 7% recomienda metformina, un inhibidor de la DPP-4, una glitazona, o un inhibidor de la ?-glucosidasa, porque no provocan hipoglucemia y, excepto con las glitazonas, tampoco habrá aumento de peso.
En casos particulares pueden considerarse como alternativas las sulfonilureas en bajas dosis, glinidas, o insulina prandial (en estos pacientes la insulina basal provocará casi siempre hipoglucemia); y monitorear cada dos o tres meses y ajustar la dosis hasta la máxima efectiva hasta alcanzar las metas de control glucémico (que incluyen glucemia en ayuno, glucemia post–prandial y HbA1C). Para pacientes recién diagnosticados con HbA1C de entre 7% y 8%, las terapias recomendadas son las mismas, pero combinadas en bajas dosis, y nuevamente metformina y los inhibidores de la DPP-4 encabezan la lista.
Los objetivos de control glucémico son: HbA1C ?6.5%; glucemia en ayuno <110 mg/dl; y glucemia post–prandial a las 2 horas <140 mg/dl. La meta de 110 mg/dl para la glucemia en ayuno y la preprandial se debe al análisis de los resultados de ensayos clínicos, que muestran que, incluso en ese contexto muy pocos pacientes logran una glucemia en ayuno <100 mg/dl.
Dado que los pacientes evolucionan rápido y estas terapias (excepto las glitazonas) tienen un efecto bastante veloz se requiere control cada 2 o 3 meses. Una simplificación reciente de este algoritmo (Disponible en: http://www.aace.com/pub/pdf/GlycemicControlAlgorithm.pdf) divide a los pacientes con DMT2 según el nivel de la HbA1C: entre 6.5% y 7.5%; entre 7.6% y 9%; ?9%.
Para pacientes con HbA1C entre 7.6% y 9% se recomienda terapia combinada con metformina + un agonista del GLP-1 o un inhibidor de la DPP-4, o una glitazona. En los pacientes con aumento de la glucemia en ayuno y post–prandial se recomienda un inhibidor de la DPP-4; mientras que es preferible un agonista del GLP-1 si la glucemia post–prandial está muy aumentada.
En sujetos con hígado graso no–alcohólico o síndrome metabólico se aconseja una glitazona. Se puede usar un inhibidor de la ?-glucosidasa si hubiese aumento de la glucemia post–prandial. Se recomienda usar los secretagogos, y siempre en las dosis más bajas.
Tanto la guía de la American Diabetes Association (ADA)/ EASD como la de la AACE (ambas de Estados Unidos) recomiendan cambios en el estilo de vida y metformina como terapia inicial. No obstante, las diferencias incluyen que ADA/EASD se inclinan por ajuste de la terapia cada 3 a 6 meses, mientras que AACE la aconseja cada 2 a 3 meses; ADA/EASD consideran la terapia inicial independientemente de la HbA1C basal; mientras que AACE la segmenta según el valor basal de HbA1C, con metas más agresivas y consideración de terapia combinada.
Finalmente, ADA/EASD apoya el uso precoz de insulina basal y sulfonilureas, pero inicialmente no incluye a las terapias basadas en incretinas; mientras que AACE prefiere terapias que no provoquen hipoglucemia ni aumento de peso.
Los puntos principales de las guías 2009 de la AACE son:
• Principio más significativo:
– reconocimiento de la importancia de evitar la hipoglucemia.
• Favorecen el uso más prioritario de agonistas del GLP-1 e inhibidores de la DPP-4, sobre la base de la efectividad y perfil global de seguridad.
• LLevan las sulfonilureas a una prioridad más baja debido a sus riesgos asociados:
– hipoglucemia,
– aumento de peso,
– control glucémico por un corto período (1 a 2 años en el paciente típico).
• Consideran las glitazonas como terapia bien establecida, efectiva y durable, mientras que la ADA pone reparos al uso de rosiglitazona.
• Consideran otras tres clases de agentes (inhibidores de la ?-glucosidasa, colesevelam y glinidas) solamente para situaciones clínicas relativamente estrechas, bien definidas, en vista de su limitada eficacia.
• Consideran que los análogos de la insulina de acción rápida son superiores a la insulina corriente humana: una alternativa más segura.
