AASLD 2010 Historia natural de la HBC: Volver al futuro con el HBsAg
Año a año, la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) realiza su Reunión Anual. En su versión número 61, la cita se llevó a cabo en la ciudad de Boston entre los días 29 de Octubre y 2 de Noviembre. En el evento, la Dra. Maurizia R. Brunetto, Directora de la Unidad de Hepatología de la Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana (AOUP) en Pisa, Italia, realizó una exposición acerca de la Hepatitis B Crónica y la relevancia clínica del antígeno HBsAg en la detección y en el manejo de la enfermedad.
El HBsAg —descrito por primera vez en 1965 por Baruch Blumberg (ganador del premio Nobel de Medicina en 1976) en un aborigen australiano (motivo por el cual se denominó inicialmente antígeno australiano)— permitió la identificación del VHB, el agente responsable de la hepatitis B, y la correlación de su persistencia con la HBC.
Desde entonces, el HBsAg es la piedra angular del diagnóstico de la HVB. Esto es debido a que el complejo de proteínas que conforman el antígeno “s” (proteínas grandes, medianas y chicas) circula en grandes cantidades por la sangre de los individuos con infección activa, y de distintas maneras: en el virión, en forma de filamentos o como partículas defectivas.
Desde el punto de vista diagnóstico es importante tener en cuenta que las partículas virales que no contienen el ADN, esto es filamentos o partículas defectivas, exceden a los viriones en una proporción de alrededor del 102 al 105.
Según el conocimiento existente en los años 70 del siglo viejo los pacientes con HBC eran considerados como sujetos con enfermedad hepática o en fase replicativa si tenían, además de un HBsAg positivo, un nivel detectable de HBeAg en plasma.
Por el contrario, los portadores sanos o en fase no–replicativa, eran los pacientes que, a pesar de tener un HBsAg positivo, no tenían circulación del HBeAg, sino que eran anti-HBe positivos.
Sin embargo, al tener la posibilidad de detectar el ADN de HVB a través de estudios de hibridización se supo que alrededor del 25% de los sujetos con anti-HBe positivo tenía actividad de replicación viral, y que, de ellos, más de la mitad presentaba signos de HBC en la biopsia hepática.
Posteriormente, ya en los años 90, se describieron las tres fases de la HBC: inmunotolerancia, inmuno–clearance e inmunocontrol.
En la fase de la inmunotolerancia, se puede observar, además de la presencia de HBsAg y de HBeAg, un alto nivel de ADN de HVB sugerente de un elevado nivel de replicación viral sin que se detecten ni presencia de anti- HBc IgM ni incrementos en los valores de las transaminasas hepáticas.
En la fase de la inmuno–clearance los niveles de ADN de HVB comienzan a descender, y aumentan el anti–HBc y las transaminasas; y puede haber presencia de HBeAg o bien de anti-HBe.
Finalmente, en la fase de inmunocontrol, el HBsAg continúa siendo positivo, pero el ADN de HVB y el anti–HBc IgM son negativos, a la vez que las transaminasas se mantienen en niveles normales.
La identificación de las diferentes fases es de gran relevancia clínica y con indudables repercusiones en cuanto a conductas terapéuticas. La supervivencia de los pacientes en fases inactivas, esto es, con anti-HBe positivo, es significativamente superior a la de los individuos con persistencia del HBeAg o con niveles elevados de ADN de HVB (Fattovich, Gut 2008).
Un análisis retrospectivo que incluyó 309 pacientes cirróticos, con una mediana de seguimiento de 5.7 años, mostró que la supervivencia de los pacientes que negativizaban el HBsAg era significativamente superior a la de losque tenían persistencia del antígeno “e” (Fattovich, Am J Gastroenterol 2008).
Las guías de manejo de las distintas sociedades científicas internacionales (EASL, AASLD, APASL) coinciden en afirmar que el clearance del HBeAg es el objetivo ideal en el seguimiento de los pacientes con HBC.
En resumen, con el correr del tiempo se ha avanzado mucho en el conocimiento de la historia natural de la enfermedad, y con eso, en las posibilidades de manejo de los pacientes. En los últimos años se ha progresado en la sensibilidad de las técnicas de PCR para la detección del ADN de HVB. Esto permitió mejor definición de los puntos de corte utilizados para discriminar entre infección activa e inactiva. Un nivel de ADN HVB inferior a 2000 UI/ ml sugiere una infección inactiva, mientras que valores superiores indican que la infección está activa.
Sin embargo, en la práctica clínica esto no es siempre tan sencillo, particularmente en los individuos con anti–HBe negativo.
En ciertas ocasiones, en sujetos con HBeAg negativo dos grandes dificultades impiden diferenciar entre enfermedad inactiva y enfermedad activa. Por un lado, la replicación viral y la enfermedad hepática pueden tener un patrón intermitente: niveles de ADN HVB inferiores a 2000 UI/ml; y las transaminasas normales en un portador de HBsAg con anti-HBe positivo pueden no excluir la presencia de HBC activa.
Por el contrario, el daño hepático en un portador de HVB puede deberse a factores diferentes del virus: la presencia de un nivel anormal de transaminasas en un paciente portador de HBsAg con anti–HBe positivo con niveles de ADN HVB persistentemente inferiores a 2000 UI/ml no excluye la presencia de una infección inactiva por el VHB.
Los niveles de HBsAg dependen, por un lado, del antígeno proveniente de los viriones en fases de replicación, pero también (y en niveles que exceden a los de los viriones entre 102 y 105 veces) de los antígenos originados en las cadenas de ADN de transcripción o de porciones de ARN mensajero de translación.
De todos modos, existe una clara correlación entre los niveles séricos de HBsAg y la cantidad intrahepática de la forma replicativa del VHB, llamada ADN circular covalentemente cerrado (cccADN), tal como fue demostrado en un trabajo publicado hace algunos años (Voltz, Gastroenterology 2007).
Incluso los niveles intrahepáticos de cccADN son significativamente menores en los sujetos con HBeAg negativo en relación con los individuos con HBeAg positivo, y descienden hasta prácticamente desaparecer cuando los niveles plasmáticos del HBsAg son negativos (Werle, Gastroenterology 2004).
Si se comparan los niveles plasmáticos de HBsAg en las diferentes fases evolutivas de la HVB se puede observar que en la fase de inmunotolerancia, en la que el HBeAg es positivo, son significativamente mayores que los niveles registrados en la fase de inmunocontrol (HBeAg negativo) (Nguyen, J Hepatol 2010). Sin embargo, los niveles intrahepáticos del cccADN son prácticamente similares en los pacientes con HBeAg negativo con respecto a los sujetos con la enfermedad en fase inactiva. (Werle-Lapostolle, et al. Gastroenterology 2004)
El significado de estos hallazgos fue evaluado en un estudio (Brunetto MR, et al. Gastroenterology 2010), en el que se incluyeron 79 pacientes portadores inactivos de HVB con bajos niveles de HBsAg y HBeAg negativos.
Después de un año de estrecho seguimiento para establecer una precisa caracterización del estadio de la enfermedad se pudo observar que 56 pacientes tuvieron niveles persistentemente bajos (<2000 UI/ml de ADN de HVB, con transaminasas normales) y 23 mostraron niveles fluctuantes de ADN HVB que sugirieron diferentes niveles de replicación viral.
La concentración plasmática promedio de HBsAg en los sujetos con niveles persistentemente bajos de ADN de HVB (portadores inactivos) fueron significativamente menores que los niveles de HBsAg de los pacientes con infección activa, con HBC o con cirrosis. (Brunetto MR, et al. Gastroenterology 2010; 139: 483-490)
Por lo tanto, se puede especular que los niveles séricos de HBsAg reflejan la actividad transcripcional del cccADN más que la cantidad global de cccADN.
Esta información puede ser de utilidad en el manejo de los pacientes portadores de HVB, ya que conocer los niveles de HBsAg potencialmente permitiría identificar a los sujetos con infección inactiva; esto es: i) portadores que requieran monitoreo infrecuente pero no tratamiento; ii) portadores en los que el virus tenga posibilidades de reactivarse, por lo que requerirán un monitoreo más frecuente, y en los que se considera un potencial tratamiento; iii) los pacientes en los que se evalúa iniciar una terapia.
Se sabe que la persistencia de niveles cuantificables de HBsAg por más de 6 meses define la portación crónica de una hepatitis B. Sin embargo, la posibilidad de cuantificar los niveles de HBsAg tiene varias utilidades adicionales. Una es la de emplearlo como marcador directo de la replicación viral, esto es, de los niveles de ADN de HVB. La otra es la de usarlo como marcador de la actividad transcripcional del cccADN en las células infectadas. Por lo tanto, es una herramienta adicional para caracterizar mejor el perfil de los pacientes portadores.
La combinación en un mismo punto de observación de los niveles plasmáticos de ADN HVB y HBsAg permite —utilizando puntos de corte de 2000 y 1000 UI/ml respectivamente— distinguir con buenos porcentajes de sensibilidad y especificidad a los pacientes con infección inactiva; lo que es equivalente a la información que proporcionaría un monitoreo mensual durante un año.
Estos interesantes datos, provenientes del estudio mencionado, deberían ser confirmados por ensayos de mayor poder estadístico.
En conclusión, los niveles séricos del HBsAg varían en las diferentes fases de la infección por HVB. Combinado la cuantificación en un punto determinado del HBsAg y del ADN HVB se puede realizar un certero diagnóstico de portación inactiva con control inmune.
La cuantificación del HBsAg es una nueva y confiable herramienta diagnóstica que puede ayudar a mejorar, junto con la determinación de la carga viral, el manejo de la infección crónica y de las enfermedades producidas por el VHB.
El HBsAg es un antiguo marcador con una nueva aplicación. Su desaparición está asociada con la cura de la HBC. Su cuantificación provee una guía clínica adicional para ayudar a determinar la fase de la infección y a manejar más efectivamente a los pacientes.
