IAAC 2012 – Voriconazol versus anfotericina B para el tratamiento de la aspergilosis invasiva. Aplicación de las definiciones de las enfermedades fúngicas invasivas
En septiembre de 2012 se efectuó la reunión anual de la Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2012). En el evento celebrado en San Francisco, EEUU, se presento la nueva aplicación de de las enfermedades fúngicas invasivas, en un estudio que comparo voriconazol versus anfotericina B para el tratamiento de la aspergilosis invasiva.
El doctor Raoul Herbrecht de la Universidad de Strasbourg en Francia presentó la nueva aplicación de las definiciones del 2008 de las enfermedades fúngicas invasivas al estudio EORTC/MSG (MSG 05), un estudio que comparó voriconazol versus anfotericina B para el tratamiento de la aspergilosis invasiva (1).
El estudio demostró superioridad de voriconazol comparado con anfotericina B en cuanto a la tasa de respuesta, la supervivencia y la seguridad. En pacientes con aspergilosis invasiva, el tratamiento inicial con voriconazol desencadenó mejores respuestas y mayor supervivencia y provocó menores efectos secundarios severos que el enfoque convencional del tratamiento inicial con anfotericina B.
En la semana 12, la tasa de supervivencia fue del 70.8% en los pacientes de la población por intención de tratar modificada bajo tratamiento con voriconazol, comparado con el 57.9% de los pacientes en el grupo anfotericina B (hazard ratio, 0.59; intervalo de confianza del 95%, 0.40 a 0.88).
Se diseñó un protocolo en un momento en el que no había recomendaciones para la clasificación de las infecciones fúngicas.
Las limitaciones que tuvo el estudio fueron que los diagnósticos se basaron en criterios de definición pre especificados, aspergilosis invasiva probable o confirmada, con diferencias sustanciales con los criterios de definición actuales. También que 102 pacientes se excluyeron de la población por intención de tratar modificada por la no confirmación del diagnóstico, siendo el motivo principal la ausencia del signo del halo en la tomografía computarizada, ahora se considera un criterio de no elegibilidad. Los datos de los antígenos no se tuvieron en cuenta para la clasificación de los episodios, se tomaron las muestras pero en general se analizaron después de la publicación del estudio, con resultados disponibles en 248 casos.
En estos momentos los criterios diagnósticos se han predefinido y la primera versión de los criterios de definición EORTC/MSG surgió en el 2002.
El objetivo de este estudio fue recategorizar los episodios en función de la definición del 2008 para verificar si hay una diferencia significativa y si existe algún cambio de los resultados de acuerdo con esta nueva definición.
Las diferencias principales entre los criterios originales pre especificados y los criterios EORTC/MSG del 2008 son que en el estudio original la presencia del signo del halo o de aire creciente fue suficiente para clasificarlo como aspergilosis probable, pero en la actualidad sólo se considera aspergilosis posible. Un nódulo sin halo y sin micología se consideraba un diagnóstico incierto y se excluían de la población por intención de tratar modificada.
Actualmente el nódulo sin halo o infiltrado denso focal y sin micología se considera un diagnóstico posible siempre que no se encuentre otro patógeno en la sangre. La micología positiva en el lavado broncoalveolar era considerado un diagnóstico definitivo, pero actualmente solo se considera probable. El diagnóstico definitivo requiere una biopsia o un crecimiento de patógenos fúngicos de un fluido estéril. Y el galactomanano sérico no se tomaba en cuenta, mientras que ahora el galactomanano sérico positivo es un criterio micológico, pero no se realizó en ese momento en el estudio.
Los objetivos de la recategorización fueron evaluar el impacto del nuevo grupo de definiciones sobre la clasificación usada originalmente. Y también proporcionar datos de eficacia en la aspergilosis invasiva micológicamente documentada (probable/comprobada) en pacientes tratados con voriconazol o anfotericina B y proporcionar datos de eficacia en la aspergilosis invasiva posible en pacientes tratados con voriconazol o con anfotericina B.
A la fuente de datos original se le ha creado un archivo para incorporar la siguiente información: datos demográficos, condición subyacente y todos los factores predisponentes, clasificación original del Data Review Committee de los episodios y la evaluación de los resultados, signos clínicos y radiológicos, datos micológicos que incluyen los resultados de galactomanano sérico y datos radiológicos detallados.
Para la recategorización, 5 miembros del MSG y EORTC propusieron una recategorización ciega a la rama de tratamiento, respuesta y supervivencia. Todas las discrepancias se revisaron para lograr un consenso. La categorización original del Data Review Committee incluía 4 categorías: confirmada, probable, incierta y no aspergilosis. La recategorización incluyó 5 categorías: comprobada, probable, posible (la nueva), incierta y no aspergilosis.
La evaluación de la respuesta se ha realizado originalmente por el Data Review Committee y así fue aceptada sin ningún cambio, lo mismo ocurrió con los criterios de respuesta del análisis original.
En cuanto a los resultados, la concordancia para la recategorización en base al análisis de los 5 miembros, en 313 casos hubo consenso total, en 56 casos desacuerdo por un único miembro que fue revisado por un coordinador para la consistencia y la decisión fue a favor de la mayoría. Y en 10 casos hubo desacuerdos por dos miembros, aunque luego de la discusión en una segunda ronda y también se logró consenso.
Al comparar la clasificación inicial del Data Review Committee, la clasificación basal confirmó 185 casos, algo menos de la mitad y se ha propuesto un cambio en 194 casos de acuerdo con las nuevas definiciones.
En el trabajo original hubo 108 casos comprobados y 169 probables en la población por intención de tratar, con la nueva recategorización hay menos casos comprobados, un poco más de casos probables y un nuevo grupos de posibles de 105 pacientes, algunos inciertos y también algunos sin aspergilosis.
El motivo principal para el cambio de categorización fue una gran cantidad de pacientes que pasaron de comprobados a probables porque el diagnóstico se basó solamente en la micología positiva el lavado broncoalveolar con cultivos de un fluido estéril. En 65 casos los pacientes pasaron de probable a posible porque el diagnóstico se basó solamente en el signo del halo sin micología positiva. En 24 casos pasaron de incierto a probable debido al antígeno positivo en un paciente con nódulo y sin signo de halo. En 35 casos pasaron de incierto a posible en pacientes con nódulo, sin signo de halo y sin micología positiva.
En el grupo de posibles se observa 54 pacientes en el grupo voriconazol y 51 en el grupo anfotericina B, con una diferencia significativa en la respuesta en ambos grupos, aproximadamente 65% para el primer grupo y 40% para el segundo. Si observamos el subgrupo más interesante, que es el compuesto por aspergilosis invasiva probable más comprobada, vemos una respuesta del 50% en el grupo voriconazol y 26% en el grupo anfotericina B y si analizamos a la población completa de posible más probable más comprobado, tenemos un 54.2% para el primer grupo y 29.8% para el segundo, esta es por supuesto una diferencia significativa y es muy similar a la investigación original de la población por intención de tratar modificada. Por lo tanto, no hubo diferencias importantes después de la recategorización.
En cuanto a la supervivencia, se observó un 69.6% de supervivencia en el grupo voriconazol en la semana 12 y 55.5% en el grupo anfotericina B en la semana 12 para los grupos aspergilosis invasiva comprobada más probable. Es importante destacar que en el grupo con aspergilosis invasiva posible, la supervivencia es superior en ambas ramas. Al analizar los tres casos juntos, aspergilosis invasiva posible más probable más comprobada, se observó una supervivencia del 72.9% en el grupo voriconazol y 59.6% en el grupo anfotericina B, porcentajes similares a los resultados publicados en el trabajo original.
Esto también permitió realizar una comparación con otros estudios recientes sin efectuar una comparación formal. En el estudio de referencias se observó cerca del 70% de supervivencia en el grupo voriconazol y del 55.5% en el grupo anfotericina B en la semana 12. Otro estudio presentado en ECCMID 2012 por Marr y col. mostró para la combinación de voriconazol y anidulafungina una supervivencia del 71% y la monoterapia con voriconazol un poco menor con 60%.
El cuadro muestra además otros resultados con el uso de anfotericina B 3 mg/kg/día y 10 mg/kg/día restringidos a aspergilosis invasiva probable o comprobada que mostró una supervivencia a las 12 semanas de 50% y 59% respectivamente. Finalmente dos estudios que utilizaron caspofungina en pacientes con leucemia mieloide aguda y en pacientes con trasplante de células madres hematopoyéticas (estudios abiertos no comparativos).
Conclusiones
Las definiciones del 2008 permitieron un mejor reconocimiento de los casos.
Sesenta y un casos adicionales se pudieron clasificar como aspergilosis invasiva, los casos comprobados y probables están definidos más estrictamente que en el análisis original.
En los 105 pacientes con aspergilosis invasiva posible se observó un mejor resultado que en los casos comprobados y probables y podría sugerir que el tratamiento temprano con voriconazol mejora los resultados.
En general, los resultados se pueden relacionar con otros estudios en base a las mismas definiciones de aspergilosis fúngica y validan a voriconazol como el agente único más activo para la aspergilosis invasiva.
Referencia
1- Herbrecht R, et al. N Engl J Med 2002;347: 408-415.
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