IAS 2011: Definiendo el éxito en el tratamiento del HIV: ¿Deberíamos ampliar los parámetros?
Durante la 6th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, llevada a cabo entre los días 17 y 20 de julio en la ciudad de Roma, Italia, destacó la exposición centrada en la posibilidad de ampliar los parámetros en el tratamiento del Virus de Inmunodeficiencia Humana.
Aunque la clase de los INNTR ha estado disponible desde hace más de 15 años, continúan apareciendo nuevos datos, tanto acerca los agentes antiguos (NVP, EFV) como de los nuevos (ETR).
A pesar de que con los actuales regímenes de tratamiento antirretroviral en la mayor parte de los pacientes es posible conseguir la supresión viral completa todavía existe lugar para mejorar la eficacia de los esquemas. La consideración de nuevos parámetros puede ayudar en este desafío.
Algunos de los nuevos parámetros surgen de la respuesta a las siguientes preguntas:
• ¿Cuál es el significado potencial de los métodos ultrasensibles para la medición de la carga viral?
• ¿Cuál es el valor clínico de la determinación del tropismo viral basal?
• ¿Cuál es la relevancia clínica de los niveles de vitamina D en los pacientes infectados por HIV?
¿Cuán bajo deberíamos llegar? ¿Es suficiente tener menos de 50 copias/ml?
La replicación residual del HIV es el principal obstáculo para la erradicación del virus con los tratamientos antirretrovirales.
La replicación del HIV de bajo nivel puede contribuir a la inflamación sistémica y a generar disfunciones de órganos a largo plazo.
Ha sido descrita la selección de cepas resistentes en pacientes con viremia indetectable en plasma, pero con replicación de bajo nivel en otros compartimentos.
Del mismo modo, se ha reportado la producción de encefalitis o meningoencefalitis en pacientes tratados con drogas antirretrovirales con baja penetración en el SNC.
En un estudio publicado por Bonora (1) se realizó la medición de la carga viral por medio de métodos ultrasensibles en pacientes bajo tratamiento con carga viral indetectable por los métodos habituales.
Se estudiaron 154 sujetos con carga viral <50 copias/ml y se observó que NVP fue el único predictor independiente de carga viral inferior a 2.5 copias/ml: el 60% de los pacientes con carga viral menor a 50 copias/ml que recibían NVP en realidad tenía una carga viral <2.5 copias/ml, frente al 42% de los que tomaban EFV y al 29% de los tratados con LPV/r. NVP también mostró mayor penetración en los compartimentos extravasculares.
En un estudio más reciente (2) se evaluaron 165 pacientes con carga viral <50 copias/ml durante más de 6 meses bajo tratamiento con TDF/FTC + NVP o EFV. Se encontró que la presencia de una viremia de bajo nivel (carga viral entre 1 y 49 copias/ml) se asoció con el tratamiento con EFV (OR 2.9, p= 0.005) y con la menor duración de la supresión viral (OR 2.3, p=0.004).
La buena penetración de NVP en los compartimentos anatómicos podría explicar este mayor control de la replicación viral observado con dicha droga.
Dos reportes comunicaron el desarrollo de encefalitis o meningoencefalitis por HIV-1 en pacientes que desarrollaron resistencia viral, a pesar de mantenerse con cargas virales indetectables con el tratamiento antirretroviral con agentes que presentaron baja tasa de penetración en el SNC.
Numerosos estudios han establecido cuáles son las drogas que mejor penetran en los denominados santuarios: el SNC y el tracto genital.
Todos los INTR penetran bien el tracto genital, pero sólo ZDV, y en menor medida ABC y FTC, lo hacen en el SNC. Entre los INNTR, NVP es la droga que mejor penetra tanto en el tracto genital como en el SNC.
Los IPs tienen más dificultades para lograr buenas concentraciones en estos santuarios. (3, 4)
¿Es importante conocer el tropismo pretratamiento independientemente de la terapia elegida?
En el estudio ARTEN se evaluaron 569 pacientes infectados por HIV sin tratamiento previo, comparándose dos esquemas de tratamiento para pacientes naïve: NVP o ATZ/r, en ambos casos junto con TDF/FTC. Ambos esquemas fueron igualmente efectivos en términos de ganancia de CD4+ y de eficacia virológica.
El estudio mostró que el uso de los niveles de CD4+ para definir la iniciación del tratamiento con NVP fue asociado con efectos colaterales manejables. También se observó mejor perfil lipídico en pacientes que recibieron NVP que en los tratados con ATZ/r.
Dentro de este ensayo se realizó un subestudio con el fin de evaluar la relación de tropismo viral basal con la respuesta virológica y los niveles de linfocitos CD4+ (5).
El 80% de los pacientes (336/391) tenía tropismo por el correceptor CCR5; mientras que el resto (55 sujetos) mostraron tropismo para el correceptor CXCR4.
Las respuestas virológicas a las 24 y 48 semanas fueron significativamente superiores en los pacientes con tropismo CCR5 (91.6% y 78.9%, respectivamente), en comparación con la de los sujetos con tropismo CXCR4 (83.2% y 60.9%, respectivamente).
En el análisis multivariado se pudo establecer que tener una población viral con predominio de virus con tropismo CCR5 fue un adecuado predictor de buena respuesta y de recuperación de CD4+.
En conclusión, el tropismo del HIV es un predictor independiente de la respuesta viral. La realización del test de tropismo de la población viral en cada paciente debería ser una de las prácticas basales, tal como lo son la carga viral, el recuento de linfocitos CD4+ y el test de resistencia.
¿Se deberían monitorear los niveles de la vitamina D?
La reacción de conversión a previtamina D3 o colecalciferol tiene lugar en la piel y está regulada por la pigmentación y la queratinización del estrato superior de la misma.
Una vez sintetizado, el colecalciferol se une a una proteína transportadora en la sangre, la DBP (Vitamin D Binding Protein).
En el hígado se capta la vitamina D procedente de la piel y también la de la dieta; es absorbida en el intestino y transportada por los vasos linfáticos, donde es procesada a calcidiol o 25-hidroxi-vitamina-D3 y excretada por la bilis.
Esta forma monohidroxilada de la vitamina D no es la forma activa, sino que deberá sufrir otra modificación, esta vez en el tubo proximal del riñón, donde se vuelve a hidroxilar formando calcitriol o 1.25-dihidroxi-vitamina-D3. Este paso depende de la situación metabólica del organismo: la enzima que cataliza esta reacción, hidroxilasa, está regulada extracelularmente por calcio, fosfato y paratohormona.
Las recomendaciones de la Sociedad de Endocrinología Clínica de 2011 sugieren la realización del monitoreo de las deficiencias de vitamina D solamente en pacientes en riesgo.
La medición del 25(OH)D es el mejor parámetro para evaluar el estatus de la vitamina D. Se define deficiencia de vitamina D a aquella situación en la que los niveles séricos de 25 (OH)D sean <20 ng/ml (50 nmol/l).
El tratamiento oral con suplementos de vitamina D2 o D3 debería ser considerado para individuos con deficiencia sérica de 25 (OH)D. Se requiere la ingesta de 1500 a 2000 UI diarias de vitamina D para mantener un nivel sérico superior a los 30 ng/ml.
Las enfermedades que se asocian con deficiencia de vitamina D son la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), las enfermedades cardiovasculares, la hepatitis C crónica y la infección por HIV.
En una cohorte estadounidense que incluía 274 pacientes adultos infectados por HIV se evaluaron los niveles de 25(OH)D por medio del método de radioinmunoensayo.
Se observó que el 21% de los pacientes tenía deficiencia de vitamina D, el 69% algún grado de insuficiencia y sólo el 1)% contaba con niveles óptimos. (Kim, et al. ARHR, in press)
En el análisis multivariado se pudo establecer que dos factores se asociaron con deficiencia de vitamina D: la raza negra (OR 4.1, p=0.007) y la carga viral detectable (OR 2.4, p=0.024).
Los determinantes para la insuficiencia de vitamina D fueron: i) el bajo consumo de leche; ii) la disminución en la exposición solar; iii) la obesidad; iv) el síndrome de mala-absorción; v) el síndrome nefrótico; vi) el hiperparatiroidismo primario; vii) el uso de anticonvulsivantes; y viii) ciertas drogas antrirretrovirales, tales como efavirenz, tenofovir e IP/r.
Otra revisión también reportó que el uso de EFV duplicó el riesgo de deficiencia de vitamina D, en relación con NVP (6).
En el estudio SUN (7) se analizó una cohorte de 672 sujetos con infección por HIV y se observó una prevalencia de insuficiencia de vitamina D (valores <30 ng/ml) del 70%.
Los factores predictores de este déficit de vitamina D fueron: i) la raza no–caucásica; ii) el IMC elevado; iii) la disminución en la exposición a la radiación ultravioleta; y iv) el uso de EFV. Se cree que EFV induce la actividad de 24-hidroxilasa, un citocromo hepático que cataboliza 25(OH)D y 1.25(OH)D.
En resumen:
• La prevalencia de la deficiencia/insuficiencia de vitamina D es muy alta en los sujetos con infección por HIV.
• Si bien las causas clásicas no deben olvidarse (baja exposición al sol, obesidad, raza negra), el uso de EFV es un importante factor de riesgo para la deficiencia de vitamina D.
• Se deben evaluar las consecuencias a largo plazo de los bajos niveles de vitamina D, particularmente los efectos sobre el sistema inmune y la fragilidad esquelética.
Referencias:
1- Bonora S, et al. J Med Virol. 2009 Mar;81(3):400-5
2- Haïm-Boukobza S, et al. AIDS. 2011 Jan 28;25(3):341-4.
3- Letendre, et al. 17th CROI 2010; abstract 172;
4- Lambert-Niclot S, et al. J Med Virol. 2011 Aug;83(8):1391-4. doi: 10.1002/jmv.22119.
5- Seclén E, et al. J Infect Dis. 2011 Jul;204(1):139-44.
6- Welz T, et al. AIDS. 2010 Jul 31;24(12):1923-8.
7- Dao CN, et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):396-405.
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