Conferencia IAS 2011 – Nevirapina en el tratamiento del VIH: ¿Qué sabemos hoy?
Hace dos años se realizó la 6th Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, en la ciudad de Roma, Italia. En una de las ponencias del evento se mostraba el panorama del uso de la nevirapina en el tratamiento de pacientes infectados con el Virus de Inmunideficiencia Humana.
En la última década se han registrado importantes avances en el manejo de los pacientes con infección por HIV. Según los datos de la cohorte de Inglaterra en 2000 estaban registrados 700 pacientes, de los cuales alrededor de 400 bajo terapia antirretroviral, y el 11% reunía criterios de fallo virológico.
En la actualidad, en la misma región, la población bajo tratamiento es mucho mayor (cerca de 1200 sujetos), pero la tasa de fallo virológico es de apenas el 1%.
Las diferentes guías de manejo sugieren el uso de dos fármacos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa (INTR), preferentemente tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC), junto con una tercera droga, que puede ser un inhibidor no–nucleosídico de la transcriptasa reversa (INNTR): efavirenz (EFV) o nevirapina (NVP); o un inhibidor de la proteasa (IP): atazanavir (ATZ), lopinavir (LPV), darunavir (DRV) o saquinavir (SQV), en combinación con ritonavir (/r).
El estudio ACTG5202( CROI 2010) fue el primer ensayo aleatorizado que demostró la no-inferioridad de un esquema de tratamiento que incluía un INNTR, en este caso EFV, frente a otro basado en IPs, como la combinación ATZ/r; en ambos casos junto con TDF/FTC o ABC/3TC.
Posteriormente, el estudio ARTEN( Atazanavir/Ritonavir on a background of Tenofovir and Emtricitabine versus Nevirapine)- un ensayo de rótulo abierto, con múltiples centros e internacional- demostró la no- inferioridad de un esquema con NVP una o dos veces al día, frente a ATZ reforzado con ritonavir ( EACS 2009).
El estudio incluyó alrededor de 600 pacientes que fueron aleatoriamente asignados a una de 3 ramas: i) NVP dos veces al día; ii) NVP una vez al día; iii) ATZ/r; en todos los casos junto con un esquema basal de TDF/FTC.
Después de la realización de un test de genotipo para valorar la resistencia viral a alguna de las drogas del estudio los pacientes fueron tratados durante 48 semanas. Sin embargo, la indetectabilidad de la carga viral a las 24 semanas también fue incluida como punto final según lo establecido en los criterios que se utilizaban en el año que fue diseñado el estudio por la Sociedad Europea de SIDA.
En consecuencia, el punto final primario de este estudio era más exigente que el de la mayoría de los estudios, ya que se exigió una carga viral indetectable a las 24, 36, 48 semanas. Si no se cumplía con alguno de esos criterios se consideraba fallo.
Las tres ramas estuvieron bien balanceadas en términos de género, edad y características clínicas basales: edad promedio de alrededor de 38 años, más del 80 % de los pacientes estaba compuesto con hombres, algo más del 10% de los sujetos tenía hepatitis y más del 60% tenía una carga viral superior a las 100.000 copias/mm3. El promedio de linfocitos CD4+ fue de 180 células/mm3.
El estudio ARTEN confirmó la eficacia de NVP: la proporción de pacientes que cumplieron con el punto final primario ( carga viral no – detectable a las 24, 36 y 48 semanas) en las ramas de NVP fue similar a la de la rama de ATZ/r, cumpliendo ampliamente con el criterio establecido para la no-inferioridad (1)
No se observaron diferencias en cuanto a la tasa de respuesta al tratamiento con NVP en pacientes tratados una vez al día con respecto a los que recibieron la droga dos veces al día.
En cuanto a la seguridad, las tasas de eventos adversos y eventos adversos serios fueron similares para las dos drogas. Los eventos adversos más comúnmente descritos con estas drogas fueron: la presencia de rash y la producción de hepatitis.
El rash se presentó en alrededor del 15% de los pacientes que recibieron NVP, por lo general dentro de las primeras dos semanas, y en el 12% de los que fueron tratados con ATZ, generalmente después de los tres meses de tratamiento.
No se reportaron casos de síndrome de Stevens Johnson ni necrólisis epidérmica tóxica (NET) en las dos ramas. La presencia de hepatitis se registró en menos del 2% de los pacientes tratados con NVP y en ningún caso en sujetos con ATZ.
Los eventos adversos de laboratorio fueron: elevación de transaminasas, del orden del 4% para NVP, y del 2% para ATZ. El aumento de bilirrubina fue reportado en menos del 2% de los pacientes de NVP y en casi el 45% de los de ATZ.
En cuanto a los cambios en el perfil lipídico, que era uno de los puntos finales secundarios, NVP mostró ser más seguro que ATZ, ya que se asoció con mayor aumento de colesterol HDL y con falta de incremento en los niveles de triglicéridos.
En un estudio realizado en Suiza (2) se analizaron las causas de necesidad de cambio de tratamiento en una cohorte de pacientes naïve estudiados entre 2005 y 2008. Se observó que en el 41.5% de los casos fue necesaria la modificación del esquema inicial.
En algo más de la mitad de las veces el cambio obedeció a toxicidad de alguna de las drogas (gastrointestinal, 28.9%; hipersensibilidad, 18.3%; toxicidad neurológica, 17.3%; hepática, 11.5%).
En el grupo de pacientes que requirieron cambios de tratamiento el porcentaje de sujetos que se mantuvieron con carga viral indetectable fue similar al observado en el grupo de sujetos que no necesitaron cambios.
Cuando se analizó el tiempo transcurrido hasta la necesidad de cambios de tratamiento con diversos esquemas antirretrovirales en pacientes naïve se observó que existió una tasa elevada de discontinuación de los tratamientos con NVP en los primeros 14 días de tratamiento; pero que, superado el período inicial esa tasa fue muy baja. (3)
El manejo de la toxicidad asociada al tratamiento antirretroviral es complejo. Las modificaciones en los esquemas puede ser necesaria de manera precoz (apenas iniciado el mismo) o bien en el largo plazo, aunque también pueden ser realizadas cuando se obtenga nuevas evidencias sobre la toxicidad de una determinada droga.
Lo cierto es que el manejo de la toxicidad a drogas antirretrovirales insume cada vez más la mayor parte del tiempo dedicado a los pacientes. Las nuevas guías europeas redactadas por los expertos en el tratamiento de pacientes HIV indican que los cambios intraclases son preferibles a los de diferentes clases cuando el evento adverso en cuestión es específico de la droga.
Además, se destaca que se debe cambiar de un IP/r a un INNTR para simplificar, prevenir o mejorar las alteraciones metabólicas, y para lograr mejor adherencia.
NVP tiene la ventaja de su mejor perfil metabólico, tal como se demostró en un subanálisis del estudio ARTEN en el que se observó que los regímenes que contenían NVP se asociaron con un aumento marcadamente mayor en los niveles del colesterol total y del col–HDL. Por otra parte, a diferencia del de ATZ/r, los regímenes basados en NVP no aumentaron las concentraciones de triglicéridos. (4)
Muchos estudios soportan la eficacia virológica e inmunológica del cambio de tratamiento de un IP hacia un INNTR. Por otra parte, recientemente ha sido aprobada una modificación en el prospecto de Neviparina que ahora puede ser utilizado para cambiar el tratamiento de pacientes con cargas virales indetectables, independientemente de los niveles de linfocitos CD4+.
Actualmente existe bastante evidencia que soporta el cambio a NVP en pacientes que presenten toxicidades con otros esquemas y que estén con carga viral indetectable, independientemente del nivel de CD4+.
Un metaanálisis que incluyó alrededor de 10 mil pacientes de 7 estudios aleatorizados mostró la seguridad de esta práctica.
La toxicidad a largo plazo de EFV sobre el sistema nervioso central (SNC) ha sido ampliamente demostrada.
En estudios clínicos comparativos fue significativamente superior la proporción de pacientes que debieron suspender el tratamiento con EFV debido a eventos adversos neurológicos o psiquiátricos, en comparación con los que habían recibido raltegravir o el INNTR rilpivirina (TMC278).
En una revisión retrospectiva se analizó una cohorte de 67 pacientes en los que se cambió de EFV a NVP entre 1998 y 2007. Esos pacientes habían tenido un tiempo promedio de exposición a EFV de 25.6 meses y un promedio de CD4+ DE 576 cél/mm3. No fue modificado ninguno del resto de los integrantes del esquema terapéutico.
Todos los pacientes estuvieron indetectables en el momento del cambio y depuse del mismo se mantuvieron con carga viral de <50 copias/ml durante un promedio de 43 meses. Ningún paciente desarrolló rash con el tratamiento con NVP y sólo una minoría tuvo efectos adversos neuropsiquiátricos.
En el estudio ACTG A5095 se evaluaron 47 pacientes que fueron cambiados de EFV a NVP debido a eventos adversos del SNC. De esos 47, cuarenta y seis resolvieron los síntomas neurológicos y en 1 hubo persistencia del evento adverso. No se registraron casos de discontinuación de NVP por síntomas neurológicos.
Un estudio recientemente publicado comparó los cambios en el perfil lipídico causados después de más de 5 años de tratamiento con esquemas que contenían EFV contra otros que incluyeron NVP.
Los resultados demostraron que los regimenes con NVP presentaron mayor aumento en los niveles de colesterol HDL y mayor reducción en la relación colesterol total/ colesterol HDL (CT/C-HDL) que los esquemas con EPV.
Por otra parte en los pacientes que recibieron EFV eco-doppler carotídeo reveló la presencia de lesiones carotídeas subclínicas en relación con el estudio realizado en el momento basal en uan elevada proporción de los sujetos, cosa que no ocurrió en los individuos que recibieron NVP.
En SIROCCO, un estudio clínico pequeño, se evaluaron 35 pacientes que estaban recibiendo EFV y se encontraban indetectables, pero que mostraron niveles patológicos del C-LDL. La mitad fue rotada a NVP, observándose a las 52 semanas una significativa reducción en los niveles del C-LDL, lo cual sugirió una reducción del 20% en el riesgo cardiovascular a 10 años, medida por la escala de Framingham. (5)
Etravirina (ETR) es un nuevo INNTR que se emplea en esquemas de rescate, pero que todavía no está licenciado para ser utilizado como tercer agente en el tratamiento de pacientes naïve.
En un estudio clínico aleatorizado se observó una significativa reducción en la incidencia de eventos adversos neurológicos en los pacientes que estaban recibiendo EFV y eran rotados a ETR. También se observó mejoría en el perfil lipídico, con reducción significativa en los niveles de colesterol total, C-LDL y Triglicéridos.
Por último, en la experiencia del grupo de Waters L, tras 12 años de experiencia clínica el 61% de los 592 pacientes que recibían NVP continuó con el tratamiento con buena respuesta virológica.
La mediana de la duración del tratamiento fue de 176 meses. Entre los 231 que debieron suspender la terapia con NVP en el 42% de los casos la causa fue el fallo virológico; en el 38%, la presencia de eventos adversos; y en el 30% otras razones. En los últimos 5 años NVP fue el tercer agente más frecuentemente utilizado (61%), por encima de EFV (41%) y de LPV/r (23%).
En resumen, NVP, en combinación con TDF /FTC fue un tratamiento efectivo en pacientes naïve. Además, NVP fue una interesante opción de cambio que incluso ahora puede ser utilizada sin restricciones basándose en los niveles de linfocitos CD4+ en pacientes con supresión virológica.
NVP cuenta con un favorable perfil lipídico; lo que puede ser importante para reducir la morbimortalidad a largo plazo, incluyendo, particularmente, la de origen cardiovascular.
Referencias:
1.- Soriano, et al. Antivir Ther 2011; 16: 333-348
2.-Elzi, Arch Intern Med 2010; 170: 57-66
3.- Elzi L, et al. Arch Intern Med 2010; 170: 57-65
4.- Adaptado de Podzamczer, et al. HIV Med 2011; 12: 374-382
5.- Parierti, et al. Clin Infect Dis 2007; 45: 263-266
