ECE 2010: Impacto cardiovascular de la terapia con hormona de crecimiento en adultos con déficit de hormona de crecimiento
En el Congreso Europeo de Endocrinología llevado a cabo el pasado mes de abril en Praga, República Checa, el Dr. Luigi Sacca del departamento de Medicina Interna y Ciencias Cardiovasculares en la Universidad Federico II de Nápoles, Italia expuso que la hormona de crecimiento (HC) estimula directamente el crecimiento y la contractilidad miocárdica y, a través de la inducción de la producción de óxido nítrico (NO), a nivel vascular reduce la resistencia periférica y controla todos los mecanismos aterogénicos; por lo que puede decirse que la HC tiene propiedades cardio y vasculoprotectoras.
Los pacientes con déficit de HC tienen un severo compromiso de la función endotelial, y el tratamiento con HC restaura la producción endotelial de NO (Capaldo B, et al. Circulation 2001; 103: 520–524). Además, estos pacientes tienen factores de riesgo cardiovascular (CV) a) bioquímicos: triglicéridos, colesterol total y proteína C reactiva elevados, fibrinógeno elevado y baja actividad fibrinolítica, y resistencia a la insulina; b) funcionales: presión arterial elevada, disfunción endotelial, estilo de vida sedentario; c) estructurales: aumento del espesor de la íntima-media (que refleja engrosamiento aterosclerótico) y adiposidad visceral.
En este contexto no sorprende que se haya encontrado un aumento de la mortalidad por causa CV en pacientes con déficit de HC (Rosén T & Bengtsson BA. Lancet 1990; 336: 285–288), que luego fue repetidamente replicado (Bates AS, et al. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1169–1172;Bülow B, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 75– 81; Tomlinson JW, et al. Lancet 2001; 357: 425–431; Besson A, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3664–3667; Svensson J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3306–3312).
Es importante saber si el reemplazo del déficit de HC mejora el perfil de riesgo; aunque algunos estudios encontraron resultados neutros por lo general han mostrado que la terapia de reemplazo con HC mejoró la función endotelial, redujo la presión arterial diastólica, modificó favorablemente la composición corporal (aumenta la masa muscular a expensas de la masa adiposa), mejoró el perfil lipídico y, en el largo plazo, incluso redujo la resistencia a la insulina (Carroll PV, et al. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 382–395; Bengtsson BA, et al. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3929–3935; Colao A, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1874–1881; Götherström G, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4657–4665; Capaldo B, et al. Circulation 2001;103: 520–524; Feldt-Rasmussen U, et al. Growth Horm IGF Res 2004; 14 [Suppl A]: S51–S58; Cho GY, et al. Am J Cardiol 2007; 100: 1035–1039; Salerno M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1288–1295; Widdowson WM & Gibney J. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4413–4417; Fideleff HL, et al. Growth Horm IGF Res 2008; 18: 318–324).
Por otra parte, los estudios grandes de corte transversal han encontrado que la mortalidad en pacientes tratados, con déficit de HC, fue similar a la de la población control (Bengtsson BA, et al. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4291–4292; Svensson J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3306–3312; Wilton P, et al. Growth Horm IGF Res 2008; 18: S3; Holmer H, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3560–3567).
Esta evidencia no debe ser tomada como definitiva, ya que para eso se requiere un estudio prospectivo a doble-ciego y controlado contra placebo. Tal como ya se mencionó, la HC es un factor de crecimiento miocárdico, y su déficit provoca una reducción del espesor de la pared del ventrículo izquierdo, con disminución de la relación grosor de la pared ventricular/radio (el espesor relativo de la pared ventricular), que es restaurada por el reemplazo de la HC.
La reducción del espesor de la pared —según la ley de Laplace— conlleva aumento de la tensión de la pared ventricular, que también es restaurada con el reemplazo de la HC. La combinación de estos factores lleva a una disminución del índice cardíaco, tanto en reposo como durante el ejercicio, en pacientes con déficit de HC, y normalizado por la terapia de reemplazo de HC (Sacca L, et al. Endocr J 1999; 46 [Suppl]: S5–S10).
Un metaanálisis de 16 ensayos (9 ciegos y 7 abiertos) de los efectos cardíacos de la HC en adultos con déficit de la hormona (Maison P & Chanson P. Circulation 2003; 108: 2648–2652), que incluyó 468 pacientes, encontró que la terapia con HC provocó cambios significativos de la masa ventricular izquierda, el espesor de la pared ventricular y el volumen sistólico sin afectar los volúmenes del ventrículo izquierdo, y con una mejoría marginal de la función ventricular izquierda. Algunos estudios no encontraron diferencias significativas, probablemente debido a la baja sensibilidad del método.
Por ejemplo, en un estudio, —a pesar de que la fracción de eyección y la del acortamiento del ventrículo izquierdo no se modificaron en la ecocardiografía convencional con el uso de ecocardiografía Doppler tisular— se encontró que la deformación y la velocidad de deformación del ventrículo izquierdo se normalizaron con la terapia con HC en sujetos con déficit de la hormona, y volvieron a deteriorarse al año de suspenderla (Cho GY, et al. Am J Cardiol 2007; 100: 1035–1039).
En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) severa (fracción de eyección <20%) la secreción nocturna promedio de la HC estuvo severamente deprimida (Giustina A, et al. Am Heart J 1996; 131: 620–622), así como la respuesta en la prueba de GHRH (factor de liberación de HC) + arginina en sujetos con miocardiopatía dilatada (Broglio F, et al. Eur J Endocrinol 2000; 142: 157–163). En una serie de 158 pacientes con IC clase II-IV de la NYHA (New York Heart Association), el 40% tenía déficit de HC usando un punto de corte de 9 ng/ml en la prueba de GHRH + arginina (Cittadini A, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3329–3336); y utilizando un punto de corte más restrictivo de 5 ng/ml un tercio mostró déficit de la HC.
El nivel de IGF-1 (factor de crecimiento tipo insulina) estuvo disminuido en pacientes con IC moderada a severa (Petretta M, et al. Growth Horm IGF Res 2007; 17: 288–296). Este hallazgo fue muy relevante, ya que los estudios grandes epidemiológicos han encontrado que un bajo nivel de IGF-1 predijo el desarrollo de IC, enfermedad coronaria y mortalidad CV (Vasan RS, et al. Ann Intern Med 2003; 139: 642– 648; Juul A, et al. Circulation 2002; 106: 939–944; Laughlin GA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 114–120; Friedrich N, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1732–1739), y mal pronóstico en pacientes con IC o infarto de miocardio (Niebauer J, et al. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 393–397; Lee WL, et al. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1575–1581; Conti E, et al. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 26–32; Napoli R, et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 90–95; Petretta M, et al. Growth Horm IGF Res 2007; 17: 288–296; Andreassen M, et al. Growth Horm IGF Res 2009; 19: 486–490).
El déficit de IGF-1 en pacientes con IC podría ser más que un simple biomarcador y estar mecánicamente relacionado con el desarrollo de IC. Para evaluar esta posibilidad se realizó un ensayo en el cual 56 pacientes con IC clase II/III de la NYHA (fracción de eyección ventricular izquierda <40%) y déficit concomitante de HC fueron asignados para recibir terapia estándar (grupo control) o terapia estándar más 0.9 mg de HC, día por medio durante 6 meses.
La determinación primaria fue el consumo máximo de oxígeno durante la prueba estándar de ejercicio cardiopulmonar. Los dos grupos fueron comparables en cuanto a edad, niveles basales de IGF-1 (bajos), al consumo máximo de oxígeno, a la fracción de eyección y al resultado del cuestionario Minnessota Living with Heart Failure (calidad de vida en pacientes con IC).
Al cabo de 6 meses, el nivel promedio de IGF-1 aumentó significativamente (74%, p <0.01) en el grupo que recibió HC, en comparación con los controles. La tensión de la pared se redujo significativamente en el grupo de HC (-24%, p <0.01) y no cambió en el control; la fracción de eyección aumentó (3% versus el nivel basal, p <0.05; 4% versus el grupo control). La variable primaria, el consumo máximo de oxígeno, aumentó 16% (p <0.05 versus el valor basal) en el grupo tratado con HC. En términos absolutos, el aumento fue de 2.8 ml/kg/minuto; una variación >2.0 ml/kg/minuto se considera clínicamente relevante.
La capacidad de ejercicio aumentó significativamente (15%, p <0.05). Por último, la eficiencia del músculo esquelético (la relación entre el trabajo muscular y el consumo de oxígeno) aumentó significativamente (30%, p <0.01) (Cittadini A, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3329–3336).
Esta última observación es muy interesante en vista de la evidencia de que los cambios de la eficiencia miocárdica son paralelos a los del músculo esquelético. Las limitaciones de este estudio incluyeron: la pequeña población estudiada y que el ensayo fue a simple-ciego.
Conclusiones:
– En el futuro será necesario realizar estudios de intervención terapéutica para determinar si la corrección del déficit de HC en la IC afecta la progresión de la enfermedad y la mortalidad CV.
– La IC es una enfermedad compleja, y podría considerarse un síndrome de múltiples déficit hormonales y metabólicos (Sacca L. Circ Heart Fail 2009; 2: 151–156).
– Es necesario establecer criterios estándar para definir los déficit hormonales y metabólicos asociados con la IC
– Se deben realizar estudios para evaluar la posible eficacia de la corrección hormonal múltiple en la IC.
