En el Simposio internacional de neumococitos y enfermedades neumocócicas realizado durante el mes de marzo de este año en Tel Aviv Israel, el Dr. Ron Dagan, director de la Unidad de Enfermedades Infecciosas Pediátricas, del centro médico de la Universidad de Soroka , Ben Gurion University del Negev, Beer-Sheva en Israel abre su exposición al tema diciendo que “En los últimos años se destinó mucho tiempo a discutir la importancia del nivel de anticuerpos inducidos por las vacunas neumocócicas como elemento crucial para evaluar la eficacia de una vacuna para la protección contra la enfermedad neumocócica…”.
En los últimos años se destinó mucho tiempo a discutir la importancia del nivel de anticuerpos inducidos por las vacunas neumocócicas como elemento crucial para evaluar la eficacia de una vacuna para la protección contra la enfermedad neumocócica. Sin embargo, la efectividad de dichas vacunas es mucho más importante que su eficacia, ya que incluye la protección indirecta provista por la inmunidad de rebaño, la cual es altamente dependiente de los efectos de la vacuna neumocócica conjugada (VNC) sobre la portación
Por lo tanto, cabe preguntarse si en la era del licenciamiento de las vacunas sobre la base del criterio de la no–inferioridad ya contamos con las herramientas apropiadas para predecir la no–inferioridad de los efectos de la vacuna sobre la portación.
La vacuna neumocócica conjugada heptavalente (VNC-7) reduce la portación nasofaríngea de los serotipos de S. pneumoniae incluidos en la misma y del serotipo 6A en niños. La vacuna reduce la tasa de portación al prevenir la nueva adquisición de S. pneumoniae. La prevención de la portación por parte de la VNC-7 no es completamente comprendida porque la adhesión de S. pneumoniae a la superficie de la mucosa en los tejidos de los mamíferos es mayormente mediada por mecanismos vinculados con la cápsula polisacárida que todavía no se conocen en su totalidad.
Las concentraciones anticapsulares de la IgG en la saliva de alguna manera están relacionadas con las concentraciones séricas. Esto es considerado para soportar la hipótesis de que los anticuerpos antineumocócicos de la saliva son derivados del suero.
Si esta especulación verdaderamente caracterizara el mecanismo involucrado, la inhibición de la colonización dependería de los niveles de IgG circulantes en el momento del encuentro con el microorganismo. Esta es la hipótesis más prevalente, y si esto fuese cierto, las concentraciones de IgG circulantes y su funcionalidad serían la mejor medida de la protección conferida por la VNC-7 contra la portación.
Sin embargo, si se observan los tejidos subyacentes a la mucosa nasofaríngea se puede apreciar una importante población linfocitaria, que podría constituir el origen de la respuesta inmune ante la portación. Esto sería también completamente lógico.
Ni siquiera con el régimen estándar de inmunización de tres dosis (a los 2, 4 y 6 meses) más un refuerzo (a los 12-15 meses) se logra prevenir completamente la adquisición acumulativa de nueva portación nasofaríngea por los serotipos incluidos en la vacuna más el serotipo 6A.
Es de esperar que con otros regímenes que impliquen menor inmunogenicidad la protección contra la adquisición de nueva portación sea incluso menor; como los de 3 dosis sin refuerzo o 2 dosis más un refuerzo. Esto fue investigado por el grupo de Dagan R, et al, comparando tres esquemas de dosis (3+1; 3+0; y 2+1), y efectuando determinaciones de los niveles de anticuerpos luego de completadas la serie primaria y las dosis de refuerzo, y 7 meses después.
También se realizaron hisopados nasofaríngeos en determinados momentos (13, 18, 19, 24 y 30 meses), según el paradigma más prevalente de que las concentraciones séricas de anticuerpos a los 13 meses de edad podrían ser el mejor predictor de prevención de la portación nasofaríngea durante el segundo y tercer año de vida.
Al final de la serie primaria, los títulos GMC de anticuerpos séricos fueron similares a los de los esquemas de 3 dosis para los serotipos 6B y 23F, mientras que para el serotipo 19F se alcanzaron niveles similares también con los esquemas de 2 dosis. Esto se tradujo en que la adquisición de nueva portación fuese similar con ambos esquemas de tres dosis en la serie primaria.
Por el contrario, la adquisición de nueva portación al final de la serie primaria fue mayor con el esquema de 2 dosis que con el de 3 para el serotipo 6B (aunque con valores no significativos desde el punto de vista estadístico) y para el serotipo relacionado 6A (diferencia estadísticamente significativa).
Considerados todos los serotipos de la vacuna más el 6A en conjunto, estos resultados se repitieron. En resumen, a los 7 meses, luego de la serie primaria con VNC-7, la adquisición de nueva portación de los serotipos incluidos en la vacuna más el 6A fue significativamente mayor con los esquemas de 2 dosis, en comparación con los de 3 dosis, debido a una inferior inmunogenicidad para algunos serotipos dominantes.
Sin embargo, para predecir la adquisición de nueva portación durante el segundo y tercer año con los tres esquemas de administración de la vacuna fue preciso analizar qué sucedía después de la dosis de refuerzo. En este punto (13 meses), los esquemas que incluyeron dosis de refuerzo (3+1 o 2+1) lograron alcanzar niveles de anticuerpos significativamente más elevados que los del esquema sin dosis de refuerzo (3+0).
Como consecuencia, la adquisición de nueva portación con el esquema de 2+1 fue similar a la del esquema de 3+1. Sorpresivamente, los sujetos que recibieron un esquema de 3+0, a pesar de tener menores títulos de anticuerpos no presentaron mayores tasas de adquisición de nueva portación. Esto sugiere que los títulos de anticuerpos circulantes en el mes 13 no son buenos predictores de la adquisición de nueva portación de cualquiera de los serotipos incluidos en la vacuna, o del 6A.
Comparando los niveles de anticuerpos GMC contra el serotipo 6B entre los distintos grupos no se pudo predecir la adquisición, o no, de portación por serotipos 6B/6A a los 13-30 meses. La pregunta que cabe realizar es si los niveles GMC dentro de cada grupo son capaces de predecir la adquisición de portación por serotipos 6B/6A.
Analizando los diferentes grupos se observó que los sujetos que no adquirieron portación por lo general tuvieron mayor nivel de anticuerpos GMC luego de la dosis de refuerzo, ya sea en esquemas de 3+1 o de 2+1; pero en los esquemas sin dosis de refuerzo (3+0) los niveles de anticuerpos no difirieron entre los que adquirieron portación y los que no. Esta observación se hizo con los serotipos 6B, 19F y 23F.Algunos autores piensan que esto pudo tener relación con el nivel de anticuerpos alcanzado para cada serotipo.
Sin embargo, en el estudio de Dagan R, et al, se mostró que las concentraciones circulantes de IgG no sólo declinaron rápidamente luego de la tercera dosis, sino que al medirse 7 meses después de la vacunación no predijeron con certeza la protección contra la adquisición de portación nasofaríngea, ya sea que alcanzaran o superaran los 0.35 mcg/ml.
En conclusión, los anticuerpos anticapsulares IgG serotipos-específicos circulantes, medidos al mes posterior a la finalización de la serie primaria o de la dosis de refuerzo. indicaron la intensidad global de la respuesta inmune y el grado de estimulación del sistema inmune.
Los resultados obtenidos en el trabajo de Dagan R, et al, sugirieron que el mejor predictor para la protección contra la adquisición de portación por un régimen específico de vacunación es la medición de GMC inmediatamente después de terminada la serie primaria o la vacunación de refuerzo. Incluso cuando se mida ni bien se aplica la última dosis, no puede determinarse una concentración de serotiposespecíficos por encima de la cual pueda evitarse o limitarse la portación. Una concentración de 0.35 o 1.0 mcg/ml es extremadamente pobre predictor de adquisición de portación, mientras que un punto de corte de 5.0 mcg/ml es algo mejor, pero todavía está lejos de ser un buen predictor.
La VNC administrada en 3 dosis, separadas por 8 o más semanas, entrega mejor protección que 2 dosis para la mayoría de los serotipos.
Al menos para algunos serotipos, luego de las 3 dosis iniciales, puede no ser necesaria una dosis de refuerzo para una mejor protección durante los 2 y 3 años de vida, a pesar de la dramática declinación en las concentraciones de anticuerpos circulantes en ausencia de un refuerzo.
Las concentraciones circulantes de IgG declinan rápidamente luego de la tercera o cuarta dosis y, si se miden luego de varios meses después de la vacunación, ya no predecirán certeramente protección contra la adquisición de portación nasofaríngea de neumococo.
Las concentraciones de anticuerpos circulantes y su funcionalidad, que pueden ser medidos, son tan sólo una parte de las defensas mediadas por anticuerpos. No es posible medir el sistema inmune submucoso, el cual probablemente tenga un rol crucial en las defensas contra la colonización nasofaríngea.
