ISICEM 2013 – Pacientes con neumonía nosocomial por SAMR: ¿Cómo asegurar una terapia adecuada mientras se evitan riesgos?
En la cuidad de Bruselas, Bélgica, se desarrolló el Simposio Internacional sobre Cuidados Intensivos y de Medicina de Emergencia, ISICEM – Manejo de la neumonia nosocomial por SAMR.
En esta presentación se intenta la definición de tres aspectos clave de la NAR por SAMR: i) cuándo deben ser tratadas las infecciones causadas por SAMR; ii) de qué manera se puede optimizar el tratamiento antibiótico; iii) cómo se puede mejorar la implementación de las actuales guías de manejo de la NAR.
Según datos recientes de vigilancia epidemiológica en la mayor parte de los países europeos el porcentaje de aislamientos de S. aureus resistentes a meticilina se mantiene en el orden del 25%.
En muchas unidades de cuidados intensivos cuando el agente causal de una NAR es SAMR la terapia antibiótica empírica inicial no siempre es apropiada.
Esto es muy problemático, ya que, tal como fue demostrado en numerosos estudios clínicos, la terapia antibiótica empírica inicial en NAR ocasionada por SAMR se asoció con una tasa de mortalidad significativamente superior a la observada en los casos con terapia inicial adecuada (Kollef, Chest 1999; 115:462-74).
Con respecto a cuándo debe considerarse la cobertura del SAMR hay que tener en cuenta diferentes situaciones.
En primer lugar, es mandatoria la cobertura en pacientes previamente identificados como colonizados o infectados por este microorganismo. También debe ser tenida en cuenta cuando la prevalencia local del SAMR sea elevada.
Otro grupo con alto riesgo de tener infecciones por SAMR es el de los pacientes con hospitalizaciones previas en unidades de alto riesgo, como geriátricos o centros de hemodiálisis crónica.
Por último, cuando el estudio de las secreciones respiratorias muestra cocos Gram positivos en pacientes con infección tardía y/o con tratamiento antibiótico previo no se puede soslayar la cobertura de SAMR. El uso de técnicas broncoscópicas, en particular el lavado broncoalveolar (LBA), en pacientes bajo VM (en los que se sospeche NAR con la consiguiente evaluación mediante coloración de Gram) permite conocer rápidamente a los que tengan cocos Gram positivos, los cuales se beneficiarían, sin dudas, con la cobertura del SAMR.
La mejor manera de optimizar el tratamiento antibiótico en pacientes con NAR por SAMR es considerar el uso de parámetros fármaco cinéticos y fármaco dinámicos (PK/PD).
Tanto para vancomicina como para linezolid el mejor parámetro PK/PD parece ser la relación entre el área bajo la curva (AUC/ABC) de 24 horas y la concentración mínima inhibitoria (MIC/CMI) del microorganismo infectante.
Un estudio publicado hace algunos años (Moise & Schering, Clinical Pharmacokinetics 2004; 43:925-42) mostró que la erradicación microbiológica en infecciones por SAMR fue significativamente más rápida cuando la relación AUC/MIC era mayor que 400, en comparación con un valor inferior a esa cifra.
Alcanzar la meta de una relación AUC/MIC superior a 400 es fácil de lograr cuando la MIC del germen es baja, por ejemplo, del orden de 0.5 mcg/ml.
Por el contrario, cuando el SAMR presenta una MIC más elevada, por ejemplo, mayor o igual que 1.5 mcg/ml, la meta de una relación AUC/MIC no se puede lograr, salvo que se incrementen las dosis de vancomicina, lo cual, a su vez, puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad. Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar toxicidad renal está relacionado con las concentraciones plasmáticas alcanzadas por vancomicina.
Un estudio publicado por Lodise (Clin Infect Dis 2009; 49:507-14) analizó retrospectivamente la correlación entre nefrotoxicidad debido a vancomicina y farmacocinética en una cohorte de 166 pacientes observando que a mayores concentraciones plasmáticas hubo mayor riesgo de toxicidad renal.
El parámetro que mejor describe esta asociación es el nivel de vancomicina en valle.
En infecciones serias, la meta terapéutica es lograr una concentración de vancomicina en valle de, al menos, 15-20 mcg/ml (B-II).
En comparación con vancomicina, linezolid tiene algunas ventajas potenciales. En primer lugar, linezolid posee un espectro de actividad que cubre SAMR y otras bacterias Gram positivas difíciles de tratar.
También presenta una biodisponibilidad oral del 100%, aunque esta característica no es relevante en la UCI.
Linezolid tiene una gran capacidad de penetración en el tejido pulmonar. Existen numerosos trabajos que utilizando diferentes metodologías han mostrado que linezolid alcanzó una elevada concentración en el fluido del epitelio pulmonar (Boselli, Crit Care Med 2005; 33:1529-33).
Sobre la base de esta promisoria información preliminar —que sugiere cierta superioridad de linezolid sobre vancomicina en el tratamiento de pacientes con NAR por SAMR— se desarrolló un estudio clínico, denominado ZEPHyR (Wunderink, Clin Infect Dis 2012; 54:621-9). Se trata de un ensayo de fase IV, a doble-ciego, comparativo y en múltiples centros, en el cual se comparó linezolid con vancomicina en pacientes con NN, incluyendo neumonía asociada a cuidados de la salud (NACS), causada por SAMR demostrado por cultivos.
La novedad de este estudio fue que las dosis de vancomicina fueron ajustadas según el peso, el clearance de creatinina y los niveles plasmáticos.
El diseño del estudio indicaba que los pacientes eran aleatoriamente asignados para recibir linezolid (IV, 600 mg cada 12 horas) o vancomicina (15 mg/kg cada 12 horas), durante 7 a 14 días. Las dosis de vancomicina fueron ajustadas según la función renal y los niveles plasmáticos obtenidos en los días 3, 6 y 9 del tratamiento con el objetivo de lograr la meta de una concentración en valle superior a 15 mcg/ml en todos los casos.
Esto era realizado por el farmacéutico, permaneciendo de manera “ciega” para el investigador. Inicialmente, todos los pacientes recibían cobertura con cefepime para bacilos Gram negativos hasta que se contara con los resultados de los cultivos. Las evaluaciones se realizaban dentro de los 5 días del final del tratamiento (evaluación de final del tratamiento, FDT) y entre 7 y 30 días después del final del tratamiento (evaluación de final del estudio, FDE).
El punto final primario del estudio fue la respuesta clínica en los pacientes evaluables al FDE en la población por protocolo y no al FDT, como en la mayoría de los estudios.
Los puntos finales secundarios fueron: i) la respuesta clínica al FDE en la población de ITDm; ii) la respuesta clínica al FDT en ambas poblaciones; iii) la respuesta microbiológica al FDT y al FDE en ambas poblaciones; iv) la tasa de supervivencia a los 60 días post-tratamiento; v) la seguridad en la población IDTm.
Los resultados del estudio mostraron que según el punto final primario la rama de linezolid tuvo una respuesta significativamente superior a la de vancomicina en la evaluación al FDE en la población PP (57.6% vs. 46.6%,P es igual a 0.042).
Esto significa que según el objetivo primario del estudio —que era la respuesta clínica en la población por protocolo al FDE— linezolid mostró, no sólo no ser inferior a vancomicina, sino que exhibió una respuesta significativamente superior a la de vancomicina.
La rama de linezolid fue también superior en todas las otras evaluaciones realizadas, y siempre con diferencias significativas desde el punto de vista estadístico.
La respuesta microbiológica era uno de los objetivos secundarios del estudio. La tasa de erradicación microbiológica al FDT fue significativamente mayor para la rama de linezolid (81.9% vs. 60.9%, IC 95% 12.3 a 30.2), al igual que al FDE (58.1% vs. 47.1%, IC 95% 0.4 a 21.5).
Considerando sólo a los pacientes en los que fue posible obtener muestras para cultivos al FDT se observó que la tasa de persistencia del SAMR fue significativamente más elevada en la rama de vancomicina (50/109, 45.9% que en la de linezolid (16/92, 17.4%).
En el subgrupo de pacientes con aislamientos con MIC inferior a 1 mcg/ml linezolid fue superior a vancomicina, aunque las diferencias no fueron significativas (62.5% vs. 50%, IC 95% -22.8 a 47.8).
En pacientes con MIC igual a 1 mcg/ml la superioridad de linezolid alcanzó diferencias estadísticamente significativas (61.5% vs. 47.8%, IC 95% 1.6 a 25.8).
Cuando se analizó la tasa de respuesta en la rama de vancomicina en relación con los niveles plasmáticos en valle de la droga no se observaron diferencias significativas en los pacientes que tuvieron niveles subterapéuticos (por debajo de 15 mcg/ml), en los que presentaron niveles dentro del rango sugerido (15 a 20 mcg/ml) y en los que tuvieron niveles aún mayores (por encima de 20 mcg/ml).
La tasa de supervivencia a 60 días fue similar en ambas ramas y no se observaron diferencias significativas.
Debe recordarse que el estudio no fue diseñado para demostrar diferencias en la supervivencia, dado que la mortalidad en la NAR generalmente es multifactorial.
En un estudio francés realizado en múltiples centros (Bekaert, Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:1133-9) se incluyeron 4479 pacientes hospitalizados en UCI y se mostró que sólo el 1.0%/1.5% de la mortalidad pudo ser directamente atribuida a la NAR.
En cuanto a la seguridad, las tasas de eventos adversos fueron las esperadas para cada una de las ramas en el análisis de la población IDTm. Sin embargo, en la rama de linezolid la frecuencia con que se presentaron anemia y trombocitopenia (5.2 y 1.3%, respectivamente) no difirieron con la observada en la rama de vancomicina (7.2 y 2.2%, respectivamente).
Una de las razones que explicaría esto es que la duración promedio del tratamiento con linezolid fue de alrededor de 10 días.
Se observó fallo renal en el 7.3% de los pacientes que recibieron vancomicina, frente al 3.7% de los tratados con linezolid. No obstante, en el análisis de IDTm se pudo observar que la proporción de pacientes con nefrotoxicidad (definida como un aumento de 0.5 mg/ml en el nivel de creatinina sérica en relación al valor basal, si éste era normal, o un aumento de más del 50% si era anormal al comienzo) fue significativamente superior para la rama de vancomicina (18.2 vs. 8.4%, diferencia absoluta 9.5%, IC 95% -15% a -4.6%).
Ante la inquietud de cómo puede mejorarse la implementación de las actuales guías de manejo de la NAR los trabajos recientes sugieren una estrategia basada en un paquete conformado por un pequeño número de objetivos clave.
En la UCI del Instituto de Cardiología, Grupo Hospitalario Pitié-Salpétriére de París, se cuenta con un paquete de 6 medidas puntuales orientadas a ese objetivo: i) obtener muestras mediante LBA antes del inicio del tratamiento antibiótico; ii) comenzar la terapia antibiótica menos de 2 horas luego del LBA; iii) seleccionar un esquema antimicrobiano inicial basándose en los factores de riesgo para SAMR utilizando un algoritmo específico; iv) indicar terapia para SAMR cuando los factores de riesgo lo sugieran; v) limitar el esquema antibiótico ni bien estén disponibles los resultados de los cultivos; vi) acortar la duración del tratamiento sobre la base de los niveles de procalcitonina.
Hay que tener una lista–control para monitorizar el cumplimiento de cada uno de estos objetivos, y una persona especialmente designada para controlarlo.
